包含选择性雌激素受体调节剂(SERM)的阴道递送系统及其用途技术方案

本发明专利技术提供药物组合物，其包含一种或多种选择性雌激素受体调节剂(SERM，例如，拉索昔芬)和四种或更多种药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可以在阴道液体中形成纳米液滴(例如，通过自纳米乳化)且将一种或多种SERM递送至雌性受试者阴道。该药物组合物可用于治疗或预防雌性受试者的外阴阴道萎缩、性交困难、性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含选择性雌激素受体调节剂(SERM)的阴道递送系统及其用途相关申请本申请根据35U.S.C.§119要求2016年5月20日提交的美国临时申请序列号US62/339,802的申请日权益，其名称为“VAGINALDELIVERYSYSTEMSCONTAININGSELECTIVEESTROGENRECEPTORMODULATORS(SERMS)ANDUSESTHEREOF”，其全部内容通过引用并入本专利技术。
技术介绍
拉索昔芬是第三代选择性雌激素受体调节剂(SERM)，已被开发用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症[L.Gennari,D.Merlotti,G.Martini,R.Nuti,Lasofoxifene:athird-generationselectiveestrogenreceptormodulatorforthepreventionandtreatmentofosteoporosis,ExpertOpniononInvestigationalDrugs,15(2006)1091-1103]。它是萘衍生物，其结构与第一代和第二代SERM如他莫昔芬和雷洛昔芬不同。活性药物成分(API)以高亲和力选择性地与雌激素受体亚型(雌激素受体-α和-β)结合[L.Gennari,Lasofoxifene:anewtypeofselectiveestrogenreceptormodulatorforthetreatmentofosteoporosis,DrugsToday(Barc),42(2006)355-367.]。此外，拉索昔芬对绝经后妇女的阴道和外阴萎缩有效[X.N.Wang,H.A.Simmons,C.T.Salatto,P.G.Cosgrove,D.D.Thompson,Lasofoxifeneenhancesvaginalmucusformationwithoutcausingcellhyperplasiaandincreasesestrogenreceptorbetaandandrogenreceptorinrats,Menopause,13(2006)609-620]。与他莫昔芬和雷洛昔芬相比，拉索昔芬对阴道组织有积极作用。拉索昔芬降低了绝经后妇女的阴道pH值，且对阴道成熟指数有积极作用[O.Tan,K.Bradshaw,B.R.Carr,Managementofvulvovaginalatrophy-relatedsexualdysfunctioninpostmenopausalwomen:anup-to-datereview,Menopause,19(2012)109-117]。因此，用拉索昔芬治疗阴道将具有高治疗兴趣。然而，到目前为止，尚未实现对于将拉索昔芬直接递送至阴道的系统的开发。
技术实现思路
将SERM(例如，拉索昔芬(lasofoxifene))递送至雌性受试者的阴道(例如，与疾病相关的靶组织)可优于SERM的全身递送，因为向阴道的递送可避免由全身递送引起的全身副作用(例如，毒性)。然而，到目前为止，还没有报道成功用于将SERM递送到阴道的系统，可能是因为大多数SERM的阳离子特性导致与表现出唾液酸和磺酸亚结构的阴离子粘液的强烈相互作用。由于与粘液的离子性结合，SERM在阴道粘膜上不能充分扩散，并且不能充分地到达(例如，渗透到)下面的阴道上皮。上皮层是有效治疗的靶点但是不希望透过阴道粘膜到达固有层，或将到达固有层最小化。此外，非离子SERM可在阴道液中表现出不足的溶解度。因此，一个目的是开发用于SERM(例如拉索昔芬)的阴道递送系统。为了解决该问题，开发了用于SERM(例如，拉索昔芬)的新型自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS(SNEDDS制剂)，例如本专利技术所述的药物组合物)。相信本专利技术描述的SNEDDS能够解决该问题(例如，该问题的一个或多个方面)。在一方面，本专利技术提供药物组合物，其包含:(i)一种或多种SERM；和(ii)四种或更多种药学上可接受的赋形剂，其包含:(a)两种或更多种(共)溶剂，其中:所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为10重量％至25重量％，包括端点；且所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二(共)溶剂的浓度为10重量％至15重量％，包括端点；(b)一种或多种亲水性乳化剂，其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15重量％至35重量％，包括端点；且(c)一种或多种亲脂性乳化剂，其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为25重量％至40重量％，包括端点；条件是:所述一种或多种SERM和所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的任何两种彼此不同；且所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合浓度为100％。本专利技术所述的药物组合物可以向需要的雌性受试者的阴道直接(例如，局部)递送一种或多种SERM。四种或更多种药学上可接受的赋形剂可与一种或多种SERM相容。药物组合物可以能够将一种或多种SERM充分地散布在阴道粘膜上。药物组合物还能够递送一种或多种SERM以在延长的时间段内(例如，1、2、3或4周，或1、2、3、4、5或6个月，在给药时间和阴道粘膜中一种或多种SERM的浓度低于定量限度的时间之间)穿过阴道粘膜。因此，药物组合物能够以受控方式(例如，缓慢释放)将一种或多种SERM直接递送至阴道的靶组织。在一种或多种SERM失活之前，药物组合物还能够将一种或多种SERM递送至靶受体(例如，与疾病相关的靶受体)。在一些实施方案中，第一SERM为拉索昔芬、巴多昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、他莫昔芬或奥美昔芬，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，所述第一(共)溶剂为聚亚烷基二醇。在一些实施方案中，所述第二(共)溶剂为多元醇。在一些实施方案中，所述第三(共)溶剂为二甲基亚砜。在一些实施方案中，所述第四(共)溶剂为多元醇。在一些实施方案中，所述第一亲水性乳化剂为非离子型乳化剂，且第一亲水性乳化剂的亲水-亲脂平衡(HLB)值为12至14，包括端点。在一些实施方案中，所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂，且第二亲水性乳化剂的HLB值为约11或13至15，包括端点。在一些实施方案中，所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂，且第三亲水性乳化剂的HLB值为约11。在一些实施方案中，所述第一亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂，且第一亲脂性乳化剂的HLB值为约7.5。药物组合物中的一种或多种SERM在储存一段时间(例如，1个月，4个月，或1年)后可为稳定的(例如，化学和/或物理稳定的)。四种或更多种药学上可接受的赋形剂可对氧化有抗性。在一些实施方案中，所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含：(e)一种或多种抗氧化剂，其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一抗氧化剂的浓度不超过5重量％。在一些实施方案中，第一抗氧化剂为丁基羟基甲苯(BHT)。在一些实施方案中，所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含：(f)一种或多种螯合剂，其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一螯合剂的浓度不超过5重量％。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含:(i)一种或多种选择性雌激素受体调节剂(SERM)；和(ii)四种或更多种药学上可接受的赋形剂，其包含:(a)两种或更多种(共)溶剂，其中:所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为10重量％至25重量％，包括端点；且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二(共)溶剂的浓度为10重量％至15重量％，包括端点；(b)一种或多种亲水性乳化剂，其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15重量％至35重量％，包括端点；和(c)一种或多种亲脂性乳化剂，其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为25重量％至40重量％，包括端点；条件是:SERM和所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中任何两个彼此不同；和所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合浓度为100％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.20 US 62/339,8021.药物组合物，其包含:(i)一种或多种选择性雌激素受体调节剂(SERM)；和(ii)四种或更多种药学上可接受的赋形剂，其包含:(a)两种或更多种(共)溶剂，其中:所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为10重量％至25重量％，包括端点；且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二(共)溶剂的浓度为10重量％至15重量％，包括端点；(b)一种或多种亲水性乳化剂，其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15重量％至35重量％，包括端点；和(c)一种或多种亲脂性乳化剂，其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为25重量％至40重量％，包括端点；条件是:SERM和所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中任何两个彼此不同；和所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合浓度为100％。2.权利要求1所述的药物组合物，其中第一SERM为阿佐昔芬、巴多昔芬、屈洛昔芬、奥美昔芬、奥培米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、丙酸4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基酯、4,4’-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙或SH646或其药学上可接受的盐。3.权利要求1所述的药物组合物，其中第一SERM为拉索昔芬、巴多昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、他莫昔芬或奥美昔芬或其药学上可接受的盐。4.权利要求1所述的药物组合物，其中第一SERM为拉索昔芬或其药学上可接受的盐。5.权利要求1所述的药物组合物，其中第一SERM为酒石酸拉索昔芬。6.权利要求1-5任一项的药物组合物，其中药物组合物中第一SERM的浓度为0.1μg/ml至3,000μg/ml，包括端点。7.权利要求1-5任一项的药物组合物，其中药物组合物中第一SERM的浓度为0.1ng/ml至100ng/ml，包括端点。8.权利要求6所述的药物组合物，其中药物组合物中第一SERM的浓度为约0.25mg/ml、约0.025mg/ml、约0.0025mg/ml或约0.00025mg/ml。9.权利要求6所述的药物组合物，其中药物组合物中第一SERM的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml，包括端点。10.权利要求6所述的药物组合物，其中药物组合物中第一SERM的浓度为150μg/ml至750μg/ml，包括端点。11.权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其中一种或多种SERM的量为约0.25mg、约0.025mg、约0.0025mg或约0.00025mg。12.权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其中一种或多种SERM的量为1μg至100μg，包括端点。13.权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其中一种或多种SERM的量为10μg至1mg，包括端点。14.权利要求1-13任一项所述的药物组合物，其中所述第一(共)溶剂为聚亚烷基二醇。15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述聚亚烷基二醇为聚乙二醇。16.权利要求14所述的药物组合物，其中所述聚亚烷基二醇为聚乙二醇200。17.权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其中所述第二(共)溶剂为多元醇。18.权利要求17所述的药物组合物，其中所述多元醇为丙二醇。19.权利要求1-18任一项所述的药物组合物，其中所述两种或更多种(共)溶剂还包含第三(共)溶剂，其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三(共)溶剂的浓度不超过10重量％。20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述第三(共)溶剂为二甲基亚砜。21.权利要求1-20任一项所述的药物组合物，其中所述两种或更多种(共)溶剂还包含第四(共)溶剂，其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第四(共)溶剂的浓度不超过10重量％。22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述第四(共)溶剂为多元醇。23.权利要求21所述的药物组合物，其中所述第四(共)溶剂为四甘醇。24.权利要求1-23任一项所述的药物组合物，其中所述第一亲水性乳化剂为非离子型乳化剂，且第一亲水性乳化剂的HLB值为12至14，包括端点。25.权利要求1-23任一项所述的药物组合物，其中所述第一亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。26.权利要求1-23任一项所述的药物组合物，其中所述第一亲水性乳化剂为KOLLIPHOREL(聚乙二醇甘油蓖麻酸酯)。27.权利要求1-26任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种亲水性乳化剂还包含第二亲水性乳化剂，其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度不超过10重量％。28.权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂，且第二亲水性乳化剂的HLB值为约11。29.权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂，且第二亲水性乳化剂的HLB值为13至15，包括端点。30.权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。31.权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二亲水性乳化剂为吐温85(聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)或ACCONONMC8-2(甘油的单酯、二酯和三酯和聚乙二醇的单酯和二酯的混合物，其平均相对分子量为200至400，包括端点)。32.权利要求27所述的药物组合物，其中所述一种或多种亲水性乳化剂还包含第三亲水性乳化剂，其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三亲水性乳化剂的浓度不超过10重量％。33.权利要求32所述的药物组合物，其中所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂，且第三亲水性乳化剂的HLB值为约11。34.权利要求32所述的药物组合物，其中所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂，且第三亲水性乳化剂的HLB值为13至15，包括端点。35.权利要求32所述的药物组合物，其中所述第三亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。36.权利要求32所述的药物组合物，其中:第二亲水性乳化剂为ACCONONMC8-2(甘油的单酯、二酯和三酯和聚乙二醇的单酯和二酯的混合物，其平均相对分子量为200-400)；且第三亲水性乳化剂为吐温85(聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)。37.权利要求1-36任一项所述的药物组合物，其中所述第一亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂，且第一亲脂性乳化剂的HLB值为约7.5。38.权利要求1-36任一项所述的药物组合物，其中所述第一亲脂性乳化剂为包含多价阳离子...

【专利技术属性】
技术研发人员：V塞瓦，SR戈德斯坦，SL莱文森，DD汤普森，A伯恩科普施努奇，I纳尔丁，
申请(专利权)人：蔚蓝生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US