一种医药中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法技术

本发明专利技术涉及有医药技术领域，特别涉及一种医药中间体4‑氯‑3,5‑二氨基苯甲腈的制备方法；本发明专利技术采用4‑氯‑3,5‑二硝基苯甲腈在保险粉、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等乙醇水体系中反应的制备过程，得到4‑氯‑3,5‑二氨基苯甲腈粗品，然后进行甲苯回流重结晶纯化。其步骤包括（1）配料；（2）氧化还原反应；（3）减压蒸馏；（4）萃取；（5）洗涤；（6）脱水；（7）浓缩结晶；（8）重结晶；（9）过滤干燥；克服了瑞乃镍及镍铬催化高压加氢反应和在离子膜电解间接电化学还原及金属锡盐氧化反应壁垒，提高了4‑氯‑3,5‑二氨基苯甲腈的收率和纯度；并且本方法操作简单，安全又环保，产品质量稳定，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法（一）
本专利技术涉及有医药
，特别涉及一种医药中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法。（二）
技术介绍
4-氯-3,5-二氨基苯甲腈是苯胺系列化合物，苯环上硝基转化为氨基反应的选择性比较强，4-氯-3,5-二硝基苯甲腈转化为4-氯-3,5-二硝基苯甲腈反应路线较多，得到目标产物的含量和收率差别较大。传统工艺是用镍铬催化高压加氢还原反应和用活性金属镁或锌粉在酸性条件下提供了一种动态正电离子H（H+）氧化还原反应实现4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，这些路线对结构复杂的4-氯-3,5-二硝基苯甲腈转化为4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的反应没有明显优势。之前，山东省分析测试中心高乾善等对该化合物的转化过程进行了研究，采用的制备方法如下：一种是采用间接电化学还原路线,在离子膜电解槽中，以铜板作阴极电极，石墨作阳极电极，电流密度50mA/cm2，将Sn4+还原为Sn2+，然后用该电解液还原4-氯-3.5-二硝基苯甲腈为4-氯-3,5-二氨基苯甲腈（山东化工2009,38(2)，高乾善等[1]，山东省分析测试中心，山东，济南）。另一种利用瑞乃镍作催化剂，丙酮作溶剂，在加氢控制剂作用下将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(CDNBN)选择性地氢化还原，得到4-氯-3,5-二氨基苯甲腈(CDABN)（化工中间体2009,05(3)，高乾善[2]，山东省分析测试中心，山东，济南；高光杰，山东博士伦福瑞达制药有限公司，山东，济南）；文中探讨了温度、氢气压力、控制剂、催化剂等对反应的影响，确定了最佳生产工艺条件：反应温度40℃，氢气压力2.0～3.0MPa，CDNBN：控制剂：催化剂比例为40：1.0：4.0。近年有采用硒催化CO/H2O还原芳烃硝化物制苯胺及其衍生物的报道，硒催化CO/H2O还原反应从高压反应发展到常压反应，指出在常压条件下使用硒催化CO/H2O还原体系还原芳烃硝化物制苯胺及其衍生物是一个很有应用前景的方法。首次将具有“温控相转移催化”功能的非离子表面活性水溶性膦/铑配合物用于以CO为还原剂的水/有机两相芳香硝基物选择还原反应，以邻氯硝基苯为底物考察了反应温度、CO压力、底物浓度、催化剂浓度和水/有机两相体积比等对反应转化率和选择性的影响。结果表明,当反应条件为150℃和4MPa、反应32h时，邻氯硝基苯的转化率98%，对邻氯苯胺的选择性接近100%。这是一个技术性的突破，但该技术不适合于工业化，不能应用于生产关键原料4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的这一药品中间体制备。还有日本专利（JP1996198835A）用活性金属镁或锌粉在酸性条件下提供了一种动态正电离子H（H+）氧化还原反应实现4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，具有一定的优势，但是存在后处理工序繁琐和收率偏低的问题。（三）
技术实现思路
本专利技术为了弥补现有技术的不足，提供了一种医药中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种医药中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）配料：将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈，还原剂，溶剂依次混合；4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(22.7g，0.1mol）、保险粉（69.6g，0.4mol）或亚硫酸钠（63g，0.5mol）或硫代硫酸钠（79g，0.5mol）、水（150ml）和乙醇(300ml)；其中，保险粉，亚硫酸钠或硫代硫酸钠为还原剂；水和乙醇为溶剂。（2）回流反应：将步骤（1）配比物料采用90℃水浴加热至回流反应1~2h，通过薄层色谱分析确定无原料4-氯-3,5-二硝基苯甲腈；（3）减压蒸馏浓缩：将步骤（2）反应液减压浓缩出乙醇；（4）萃取：将步骤（3）降温至室温，用乙酸乙酯萃取3次；（5）洗涤：将步骤（4）得到的乙酸乙酯合并，用饱和食盐水洗涤；（6）脱水：将步骤（5）加入无水硫酸钠干燥4~5h，过滤出干燥剂；（7）浓缩结晶：将步骤（6）减压旋蒸浓缩出全部的溶剂，得到固体；（8）重结晶：将步骤（7）固体加入到无水乙醇中，回流至完全溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；（9）过滤干燥：将步骤（8）悬浊液过滤、冰甲苯淋洗，50℃真空干燥得产品。其中，步骤（1）中，4-氯-3,5-二硝基苯甲腈与还原剂的摩尔比为1:4-5。其中，所述还原剂包括保险粉，亚硫酸钠，硫代硫酸钠中的一种或几种的组合。其中，经过步骤（4）、（5）、（6）、（7）得到结晶4-氯-3,5-二氨基苯甲腈粗品。其中，所述4-氯-3,5-二氨基苯甲腈粗品经过步骤（8）、（9）得到4-氯-3,5-二氨基苯甲腈产品。本专利技术提供了保险粉和亚硫酸钠及硫代硫酸钠等较强还原性无机盐选择性地对芳香烃硝基还原为氨基，实现4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法。本专利技术的有益效果是：本专利技术采用了温和的氧化还原反应体系使氧化反应速度易于控制，反应和后处理操作简单，副产物得到有效控制，具有安全、环保和低成本的特点，并且提高了4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的收率和纯度；并且本方法适合规模化生产，产品质量稳定。（四）具体实施方式实施例1：一种保险粉还原制备4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的方法，采用如下步骤：（1）投料：在1L玻璃反应瓶中依次加入4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(22.7g，0.1mol），保险粉（69.6g，0.4mol），水（150ml）和乙醇(300ml)，搅拌均匀；（2）反应：90℃水浴加热回流反应1h，薄层色谱分析无4-氯-3,5-二硝基苯甲腈斑点为原料反应完全；（3）减压浓缩：蒸出大部分乙醇，使反应液减压浓缩至体积的1/3；（4）萃取：浓缩完乙醇的反应液降温至室温，加入乙酸乙酯300ml搅拌后静止分层；（4）（5）洗涤：饱和食盐水50ml洗涤乙酸乙酯相，分层；（6）干燥：饱和食盐水洗后的乙酸乙酯相加入无水硫酸钠30g干燥4h，过滤出干燥剂；（7）浓缩：干燥后的乙酸乙酯相减压清除全部的乙酸乙酯；取出固体；（8）甲苯重结晶：上述固体加入到300ml甲苯中，回流2h使完全溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；（9）过滤干燥：上述重结晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇悬浊液过滤，冰甲苯50ml淋洗，抽干；（10）50℃真空干燥2小时得产品13.9g，收率83.1%，纯度99.4%；。实施例2一种亚硫酸钠还原制备4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的方法，采用如下步骤。（1）投料：在1L玻璃反应瓶中依次加入4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(22.7g，0.1mol）、亚硫酸钠（63.0g，0.5mol）、水（150ml）和乙醇(300ml)，搅拌均匀；（1）（2）反应：90℃水浴加热回流反应2h，薄层色谱分析无4-氯-3,5-二硝基苯甲腈斑点为原料反应完全；（2）（3）减压浓缩：反应液减压浓缩至体积的1/3，蒸出大部分乙醇；（4）萃取：浓缩完乙醇的反应液降温至室温加入乙酸乙酯300ml搅拌后静止分层；（4）（5）洗涤：饱和食盐水50ml洗涤乙酸乙酯相，分层；（6）干燥：饱和食盐水洗后的乙酸乙酯相加入无水硫酸钠30g干燥4h，过滤出干燥剂；（7）浓缩：干燥后的乙酸乙酯相减压浓缩出全部的乙酸乙酯，取出固体；（8）甲苯重结晶：上述固本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药中间体4‑氯‑3,5‑二氨基苯甲腈的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）配料：将4‑氯‑3,5‑二硝基苯甲腈，还原剂，溶剂依次混合；（2）回流反应：将步骤（1）配比物料采用90℃水浴加热至回流反应1~2h，通过薄层色谱分析确定无原料4‑氯‑3,5‑二硝基苯甲腈；（3）减压蒸馏浓缩：将步骤（2）反应液减压浓缩出乙醇；（4）萃取：将步骤（3）降温至室温，用乙酸乙酯萃取3次；（5）洗涤：将步骤（4）得到的乙酸乙酯合并，用饱和食盐水洗涤；（6）脱水：将步骤（5）加入无水硫酸钠干燥4~5h，过滤出干燥剂；（7）浓缩结晶：将步骤（6）减压旋蒸浓缩出全部的溶剂，得到固体；（8）重结晶：将步骤（7）固体加入到无水乙醇中，回流至完全溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；（9）过滤干燥：将步骤（8）悬浊液过滤、冰甲苯淋洗，50℃真空干燥得产品。

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）配料：将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈，还原剂，溶剂依次混合；（2）回流反应：将步骤（1）配比物料采用90℃水浴加热至回流反应1~2h，通过薄层色谱分析确定无原料4-氯-3,5-二硝基苯甲腈；（3）减压蒸馏浓缩：将步骤（2）反应液减压浓缩出乙醇；（4）萃取：将步骤（3）降温至室温，用乙酸乙酯萃取3次；（5）洗涤：将步骤（4）得到的乙酸乙酯合并，用饱和食盐水洗涤；（6）脱水：将步骤（5）加入无水硫酸钠干燥4~5h，过滤出干燥剂；（7）浓缩结晶：将步骤（6）减压旋蒸浓缩出全部的溶剂，得到固体；（8）重结晶：将步骤（7）固体加入到无水乙醇中，回流至完全溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；（9）过滤干燥：将步骤（8）悬浊液过滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立，颜东，刘敏，甄爱华，刘建洋，
申请(专利权)人：山东绅联生物科技有限公司，山东绅联药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37