一种贝利司他的纯化方法技术

本发明专利技术提供了一种贝利司他原料药的纯化方法，该方法采用甲醇为溶解溶剂、水‑乙酸乙酯为析晶溶剂进行重结晶，能够将棕黄色的贝利司他原料药纯化得到纯白色的产品，解决了现有技术不能纯化得到纯白性状产品的缺陷，且该方法操作简单，无需使用活性炭脱色，无需多次结晶纯化，操作简便，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种贝利司他的纯化方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及的是抗肿瘤药物贝利司他的纯化方法。
技术介绍
贝利司他(Belinostat，PXD101)是由丹麦TopotargetAS公司开发的一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的过度表达或异常调控会使组蛋白过度去乙酰化，使染色质被重塑为抑制转录的构型，引起相应基因表达下降，导致癌变的产生，因此对HDAC的抑制作用被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。Belinostat可以直接作用于基因异常表达这一环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞过度增殖、异常分化，针对常见的耐药问题，还可以与其他作用机制的药物联合用药。Belinostat能有效抑制结肠癌、肺癌、卵巢癌、骨髓瘤等实体瘤细胞的增殖，对白血病和淋巴癌等血液系统的恶性肿瘤也有治疗作用。其结构式为：贝利司他现有的合成方法，例如专利WO0230879、中国专利CN102786448和CN104478769中公开的方法都是采用乙酸乙酯重结晶的方法对合成的得到的贝利司他粗品进行纯化。但实际操作中发现采用乙酸乙酯重结晶，虽然能够得到纯度合格的贝利司他原料药，但产品颜色为淡黄色，即使重结晶过程中增加采用活性炭脱色的操作，或者重结晶重复多次操作仍无法达到白色固体的性状要求，而且由于多次重结晶纯化才能得到理想的产品纯度，因此纯化收率较低，通常在60～65％。因此有必要对贝利司他合成中的纯化方法做进一步研究。
技术实现思路
本专利技术提供了一种贝利司他原料药的纯化方法，该方法只采用一次结晶操作，操作简便，就能够解决现有技术不能得到性状为纯白固体的贝利司他原料药的缺陷，且产品的纯化收率高，产品的纯度能够达到99％以上。本专利技术提供的贝利司他原料药的纯化方法，其特征在于将贝利司他粗品以甲醇为溶解溶剂，水和乙酸乙酯为析晶溶剂进行析晶脱色纯化。具体操作为将贝利司他粗品用甲醇完全溶解，过滤后将滤液与水-乙酸乙酯溶液混合，混合时可选择将贝利司他的甲醇溶液缓慢加入到水-乙酸乙酯混合溶液中，也可选择将水-乙酸乙酯混合溶液加入到贝利司他的甲醇溶液中，搅拌脱色10～30分钟后过滤。由于发现析晶时温度超过45℃时，贝利司他在溶剂中会产生杂质，因此优选在室温下析晶纯化。专利技术人对贝利司他粗品的脱色方法进行了研究，采用了多种溶剂和析晶试剂进行考察，结果见下表(表中C指代贝利司他粗品，每单位C为1g，每单位溶剂为1mL)。溶解溶剂析晶溶剂C与溶剂比例脱色时间脱色效果甲醇水C:甲醇:水＝1:6:2020min淡黄丙酮+乙酸乙酯石油醚C:丙酮:乙酸乙酯:石油醚＝1:3:6:920min淡黄甲醇+活性炭水C:甲醇:水:活性炭＝1:6:20:0.120min淡黄乙腈+乙酸乙酯石油醚C:乙腈:乙酸乙酯:石油醚＝1:3:6:920min淡黄甲醇+乙酸乙酯石油醚C:甲醇:乙酸乙酯:石油醚＝1:3:6:920min淡黄丙酮水-乙酸乙酯C:丙酮:水:乙酸乙酯＝1:3:20:120min淡黄甲醇水-乙酸乙酯C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:6:20:120min纯白根据上表可知，本领域常用的活性炭脱色方法的效果不明显，溶解溶剂为甲醇，析晶溶剂单用水的脱色效果也不明显，但意外发现，当溶解溶剂为甲醇，析晶溶剂为水时，析晶溶剂在水中加入少量乙酸乙酯，有意外明显突出的脱色效果。然后专利技术人采用甲醇-水(乙酸乙酯)的溶剂体系，对乙酸乙酯的用量对脱色效果的影响进行了考察：C与溶剂比例脱色时间收率脱色效果C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:6:50:0.520min88％淡黄色C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:6:50:1.2520min90％类白色C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:6:50:2.520min90％纯白色C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:6:50:3.7520min84％纯白色C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:6:50:520min79％纯白色由上表可知，析晶溶剂中乙酸乙酯的体积为水的体积的2.5％～7.5％时，脱色效果明显且不影响收率，乙酸乙酯为水的体积的5％时，脱色效果和收率均达到最佳，乙酸乙酯的用量加大会降低纯化收率，且乙酸乙酯在水中溶解度低，乙酸乙酯量多会导致析晶溶剂出现分层影响脱色纯化效果。在此基础上，专利技术人以保证收率为目标对脱色纯化溶剂体系中甲醇及水的用量做进一步考察，结果如下表：C与溶剂比例脱色时间收率脱色效果C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:6:20:120min78％纯白C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:6:50:2.520min90％纯白C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:6:60:320min90％纯白C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:9:50:2.520min85％纯白C:甲醇:水:乙酸乙酯＝1:12:50:2.520min79％纯白由上表可知，析晶溶剂中水的用量越大收率越高，但在水的体积用量达到50倍贝利司他用量时,收率变化不再明显，而甲醇用量增大,没有改变脱色效果,只降低了收率。因此脱色纯化时，所述溶解溶剂甲醇的体积为贝利司他粗品的重量的6～12倍，优选6～9倍，析晶溶剂水的体积为贝利司他的重量的20～60倍，优选40～50倍。贝利司他粗品：甲醇：水：乙酸乙酯的最优比例为1:6:50:2.5。本专利技术提供了一种贝利司他原料药的纯化方法，该方法采用甲醇为溶解溶剂、水-乙酸乙酯为析晶溶剂进行重结晶，能够将棕黄色的贝利司他原料药纯化得到纯白色的产品，解决了现有技术不能纯化得到纯白性状产品的缺陷，且该方法操作简单，无需使用活性炭脱色，无需多次结晶纯化，操作简便，适合工业化生产。下面结合具体实施方式的实施例对本专利技术做进一步说明。具体实施方式实施例1贝利司他的合成本专利技术贝利司他的合成采用以下合成路线：粗品合成具体操作方式见中国专利CN104478769A，得到的贝利司他粗品为棕黄色，产品纯度96.8％。实施例2贝利司他的纯化将30g贝利司他粗品用180ml甲醇溶解至澄清.取2000ml反应瓶,加入1500ml水和75ml乙酸乙酯并搅拌均匀，将贝利司他粗品的甲醇溶液滴加入到反应瓶中室温搅拌20min，然后过滤得到白色固体27.3g，收率91％，纯度99.2％。实施例3贝利司他的纯化将50g贝利司他粗品用450ml甲醇溶解至澄清，取5000ml反应瓶,加入2000ml水和100ml乙酸乙酯并搅拌均匀.将贝利司他粗品的甲醇溶液滴加入到反应瓶中室温搅拌20min.然后过滤得到白色固体43.2g.收率86.5％，纯度99.0％。对比实施例1将25g白色固体用乙酸乙酯200ml加热到35℃溶解,逐渐降温到室温,在冰水浴降温到5℃,析晶搅拌1小时,过滤得到21.5g淡黄色色固体，再次用乙酸乙酯150ml溶解后加热到35℃溶解，逐渐降温到室温,在冰水浴降温到5℃,析晶搅拌1小时,过滤得到16.2g类白色固体，收率64.8％，纯度99.0％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种贝利司他原料药的纯化方法，其特征在于将贝利司他粗品以甲醇为溶解溶剂，水和乙酸乙酯为析晶溶剂进行析晶脱色纯化。

【技术特征摘要】
1.一种贝利司他原料药的纯化方法，其特征在于将贝利司他粗品以甲醇为溶解溶剂，水和乙酸乙酯为析晶溶剂进行析晶脱色纯化。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于纯化方法的具体操作为将贝利司他粗品用甲醇溶解，加入水和乙酸乙酯的混合溶剂中搅拌析晶，过滤，干燥。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于析晶溶剂中乙酸乙酯的体积为水的体积的2.5～7.5％。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于析晶溶剂中乙酸乙酯的体积为水的体积的5％。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶解溶剂甲醇的体积为贝利司他粗品的重量的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李昌希，张莉，孙鹏杰，于玉根，
申请(专利权)人：深圳万乐药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44