三唑并嘧啶化合物的晶体形式制造技术

本文提供三唑并嘧啶化合物的结晶形式，其可用于治疗PRC2介导的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑并嘧啶化合物的晶体形式
本专利技术涉及N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式，包含其的药物组合物，以及使用该结晶形式的治疗方法和制备结晶形式的方法。技术背景多梳组(PcG)蛋白是在许多人类癌症中失调的染色质修饰酶。多梳蛋白复合物2(PRC2)包括SUZ12(zeste12的抑制子)、EED(胚胎外胚层发育)和催化亚基EZH2(zeste同源物2的增强子)，通过在靶基因的启动子区域和周围甲基化核心组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)来抑制基因。PRC2是参与基因转录的表观遗传调控的细胞机制的关键组成部分，并且在发育、组织分化和再生中起关键作用。虽然EZH2是催化亚基，但对于其甲基转移酶活性，PRC2至少需要EED和SUZ12。EED、SUZ12和EZH2在许多癌症中过表达，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌等。在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)患者中已经发现EZH2激活突变。DLBCL中与辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争的化合物对PRC2甲基转移酶活性的抑制逆转H3K27甲基化，重新激活靶基因的表达并抑制肿瘤生长/增殖。因此，PRC2为DLBCL和其他癌症提供了药理靶点。在制备药物组合物中，寻求一种具有平衡所需性质的治疗剂形式，例如溶出速率、溶解度、生物利用度和/或储存稳定性。多种固体形式(通常称为多晶型物)的存在对于固体药物化合物是众所周知的，并且这些化合物的化学和物理稳定性以及处理性质通常取决于使用哪种固体形式。因此，选择活性药物物质的特定固体形式(例如，盐形式、水合或溶剂合形式或多晶形式)对于设计可靠和可重复的生产工艺以及储存、处理和分配原料药的安全、有效形式通常非常重要。“杂质：残留溶剂指南”是药品中允许的残留溶剂量的指导原则，由国际人用药品技术要求协调委员会(ICH)制定。本指南建议在原料药和剂型的制造中使用毒性较小的溶剂，并对药品中的残留溶剂(有机挥发性杂质)设定药学限制。本指南将溶剂基于风险分为三类：1类溶剂，已知会产生不可接受的毒性；2类溶剂，与较不严重的毒性有关；以及3类溶剂，具有低毒性。根据ICH指南，不需理由就可以接受每天50mg或更少(相当于5000ppm或0.5％)的3类溶剂的残留量。通过假设每天施用10g的产品质量，使用下面的等式计算浓度限制：浓度(ppm)＝(1000XPDE)/剂量PDE(允许的每日暴露)以mg/天给出，剂量以g/天给出。更高量的3类溶剂也是可以接受的，只要其在制造能力和药品生产质量管理规范方面切实可行。编号14/977,273的美国专利申请公开了某些用于治疗PRC2介导的疾病或病症的三唑并嘧啶化合物，其通过引用并入本文。该专利申请作为US2016-0176882于2016年6月23日公开。该申请中公开的一种化合物是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(游离形式)及其盐酸盐。游离形式(在此称为化合物A)具有以下结构：盐酸盐(在此称为化合物X)具有以下结构：游离形式化合物A在生理学相关的pH水平7.4和模拟胃液(SGF)中均显示出低水溶性。在啮齿动物药代动力学研究中，发现化合物A在更高剂量下的暴露比例不足，这可能导致临床环境中暴露不足和可变。进行实验寻找合适的盐以提高水溶性。在测试了包括磷酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐在内的多种盐之后，发现只有盐酸盐才能提供必要的溶解度改善，并且证明了在啮齿动物中剂量成比例暴露。US14/977,273中描述的制备化合物X的方法使用异丙醇(IPA，3类溶剂)作为介质。在通过1HNMR测定的US14/977,273中描述的方法获得的不同批次的化合物X中观察到可变量的IPA(以下表2中的条目1为例)，一些批次中的IPA量大于0.5重量％。从最终产品中除去残留的IPA也是非常困难的。另外，根据XRPD光谱判断，由此获得的化合物X显示出低且可变的结晶度。努力去除残留的IPA并改善结晶度，但是没有太大成功。因此，需要能够一致地生产所需形式(即基本上不含残余有机溶剂并且显示出改进的和可靠的结晶度的形式)的化合物X的方法。
技术实现思路
本专利技术提供化合物X(N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式。这些结晶形式的实施方式包括本文中表征为形式A、HA和HB的那些以及这些结晶形式的组合或混合物。表1化合物X形式无水A一水合物HA二水合物HB本文用于表征特定形式的名称，例如“HA”等，不应视为对具有类似或相同物理和化学特性的任何其他物质具有限制，而是应当理解这些名称仅仅是标识符，应当根据本文也呈现的表征信息对其进行解释。本专利技术提供了制备化合物X的结晶形式的方法。本专利技术还提供药物组合物，其包括化合物X的结晶形式和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可进一步包括至少一种附加治疗剂。特别感兴趣的是选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、止痛剂、细胞保护剂及其组合的附加治疗剂。本专利技术的化合物X的结晶形式可用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症。本专利技术的化合物X的结晶形式可用于治疗。本专利技术的化合物X的结晶形式可用于制造用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的药物。从下面的详细说明书和权利要求中，本公开的其他特征和优点将显而易见。附图简要说明图1描绘了形式A(无水形式)的代表性X射线粉末衍射图。图2描绘了形式A的差示扫描量热法(DSC)/热重分析(TGA)温谱图。图3描绘了形式A在25℃下的动态蒸汽吸附(DVS)图。图4描绘了形式HA(一水合物形式)的代表性X射线粉末衍射图。图5描绘了形式HA的差示扫描量热法(DSC)/热重分析(TGA)温谱图。图6描绘了形式HA在25℃下的动态蒸汽吸附图。图7描绘了形式HA在50℃下的动态蒸汽吸附图。图8描绘了形式HB(二水合物形式)的代表性X射线粉末衍射图。图9描绘了形式HB的差示扫描量热法(DSC)/热重分析(TGA)温谱图。图10描绘了形式HB在25℃下的动态蒸汽吸附图。图11描绘了通过以下实施例3中描述的方法(A)获得的形式A与通过下文实施例2中描述的方法(B)获得的形式A的比较(也描述于US14/977,273中)。专利技术详述以下列举的本专利技术的实施方式是代表性的：1.N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式A，其中所述形式A含有少于0.5重量％的残余有机溶剂。2.N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式A，其中所述形式A含有少于0.2重量％的残余有机溶剂。3.N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑((5‑氟‑2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)甲基)‑8‑(2‑甲基吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑c]嘧啶‑5‑胺盐酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式含有少于0.5重量％的残余有机溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.20 CN PCT/CN2016/0863501.一种N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式含有少于0.5重量％的残余有机溶剂。2.如权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式含有小于0.2重量％的残余有机溶剂。3.如权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式含有小于0.1重量％的残余有机溶剂。4.一种N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式，其具有包含以下2θ值的X射线粉末衍射图12.5±0.1、13.0±0.1、25.2±0.1和30.8±0.1。5.如权利要求4的结晶形式，其具有包括至少两个选自下组的其他2θ值的X射线粉末衍射图案13.8±0.1、20.8±0.1、26.2±0.1、26.7±0.1和28.2±0.1。6.如权利要求4的结晶形式，其含有小于0.5重量％的残余有机溶剂。7.N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐(化合物X)的结晶，获自包含以下步骤的方法：1)将N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物A)悬于水和水混溶性有机溶剂的混合物中；2)将所得悬浮液加热至约50℃或高于50℃；3)用盐酸将所得悬浮液酸化，形成澄清溶液，同时保持温度在约50℃或高于50℃；和4)降低所得溶液的温度，得到化合物X的结晶。8.通过包括以下步骤的方法获得的如权利要求1-7中任一所述的化合物X的结晶：1)将N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物A)悬于水和水混溶性有机溶剂的混合物中；2)将所得悬浮液加热至约50℃或高于50℃；3)用盐酸将所得悬浮液酸化，形成澄清溶液，同时保持温度在约50℃或高于50℃；和4)降低所得溶液的温度，得到化合物X的结晶。9.如权利要求8所述的化合物X结晶，其通过以下方法获得：在步骤1)中，水混溶性有机溶剂选自乙醇和丙酮；在步骤2)中，将所得悬浮液加热至约50℃-75℃；在步骤3)中，通过在水和所述水混溶性有机溶剂的混合物中加入0.5NHCl的溶液来用盐酸酸化所得悬浮液以形成澄清溶液，同时保持温度在约50-75℃；和在步骤4)中，降低所得溶液的温度，得到化合物X的结晶。10.5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐(化合物X)的结晶形式A，可获自包含以下步骤的方法：1)将N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物A)悬于水和水混溶性有机溶剂的混合物中；2)将所得悬浮液加热至约50℃或高于50℃；3)用盐酸将所得悬浮液酸化，形成澄清溶液，同时保持温度在约50℃或高于50℃；和4)降低所得溶液的温度，得到化合物X的形式A。11.以下步骤的方法获得的如权利要求1-3中任一所述的化合物X的结晶形式：1)将N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物A)悬于水和水混溶性有机溶剂的混合物中；2)将所得悬浮液加热至约50℃或高于5...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘波，黄颖，毛亮，王龙，L·M·维科尔，张丽珺，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH