2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及2‑丙酰基‑1‑吡咯啉的合成方法，包括步骤：1）将吡咯烷‑2‑酮溶于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶和三乙胺，在搅拌的状态下加入二碳酸二叔丁酯，反应结束用蒸馏水以及饱和食盐水进行洗涤。2）将上步得到的中间产物溶于四氢呋喃，低温环境中，滴加四甲基乙二胺和格式试剂，除杂得到N‑Boc‑4‑氧代‑庚胺。3）将N‑Boc‑4‑氧代‑庚胺与三氟乙酸反应，脱去Boc基团，得到丙基吡咯啉。4）丙基吡咯啉经过二氧化硒的特异性氧化得到最终产物2‑丙酰基‑1‑吡咯啉。本方法具有操作简单、成本低、耗能低、产率高、产品纯度高等优点，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法。
技术介绍
2-丙酰基-1-吡咯啉作为一种美拉德香料，其用途十分广泛，常用作为烘培类、饮料、糖果、香稻等食品的添加剂。2-丙酰基-1-吡咯啉比同类香料用途更为广泛，香气更加浓郁，但是由于2-丙酰基-1-吡咯啉的价格更为昂贵，因此一条经济实惠、产率高的合成路线尤为重要。目前合成2-丙酰基-1-吡咯啉的主要方法有：1.由2-丙酰基吡咯在金属催化作用下还原最后在碳酸银作用下合成2-丙酰基-1-吡咯啉。2.由脯氨酸一类通过酯化、氯化、水解最终得到2-丙酰基-1-吡咯啉。但这些合成方法都有着以下缺点（i）整个合成过程的成本高；（ii）反应所需时间长、效率低;（iii）现有合成工艺中需要使用危险/有毒的试剂，例如NaCN，HCN和次氯酸叔丁酯或叔丁基锂，并且最后阶段中酸性或碱性的处理被证明对总产率不利。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法，本专利技术合成方法简单，合成产率高，具有更高的经济价值。为了达到上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法，包括以下步骤：1）将2-吡咯烷酮溶解于二氯甲烷，待其完全溶解，再依次加入4-二甲氨基吡啶DMAP和三乙胺；最后缓慢加入二碳酸二叔丁酯，进行加成反应；反应结束后，用蒸馏水与饱和食盐水多次洗涤反应液，收集有机相；进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，得到纯N-Boc-吡咯烷酮；2）将N-Boc-吡咯烷酮溶于四氢呋喃，在低温环境下滴加四甲基乙二胺TMEDA和格氏试剂，进行格氏反应；反应停止，加入盐酸溶液直至反应液不再产生气泡，随后用有机溶剂进行萃取，水溶液进行多次洗涤，加入干燥剂干燥脱水，得到纯N-Boc-4-氧代-庚胺；3）利用三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液，与N-Boc-4-氧代-庚胺发生消去反应；用碱性溶液调pH为8-10，有机溶剂萃取，经过多次酸洗和碱洗，用有机溶剂萃取，最后加入干燥剂干燥脱水，得到纯丙基吡咯啉；4）向二氧化硒中加入，过氧化叔丁醇的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟，随后滴加丙基吡咯啉的二氯甲烷溶液，发生氧化反应；反应停止，大量水洗，加入干燥剂干燥脱水，柱层析洗脱得到纯产物2-丙酰基-1-吡咯啉。步骤1）中，2-吡咯烷酮与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:（1-1.5）；2-吡咯烷酮与4-二甲氨基吡啶和三乙胺的摩尔比为2:1:3；步骤1）中加成反应的温度为20℃~30℃，反应时间6~9小时。步骤2）和步骤3）和步骤4）中所述的干燥剂为无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠中的至少一种。步骤2）和步骤3）中所述的有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷中的一种。步骤2）中，N-Boc-吡咯烷酮与格氏试剂摩尔比为1:（1-1.2）；N-Boc-吡咯烷酮与四甲基乙二胺摩尔比为1:1.2；步骤2）中格氏反应的温度为-15℃~-10℃，反应时间1~3小时。步骤3）中消去反应的温度为20℃~30℃，反应时间10~14小时。步骤3）中所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；碱性溶液浓度为1~2M；酸溶液为1-3mol/L的盐酸溶液。步骤3）中，N-Boc-4-氧代-庚胺与三氟乙酸摩尔比为1:（4-5）；步骤3）中，二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1:（3-5）。步骤4）中氧化反应的温度为20℃~30℃，反应时间8~10小时。步骤4）中，二氧化硒与丙基吡咯啉的摩尔比为1:5；二氧化硒与过氧化叔丁醇摩尔比为1:5。本专利技术有益的效果是：本专利技术的合成方法相比较之前的其他合成路线操作更为简单。通过从反应温度、投料比、反应时间和产率四个方面来看，整个合成路线节约成本并缩短时间，相对于其他路线需要极低温度（约-80℃）下进行反应，本专利技术极大地改善了反应温度的条件。最后一步利用里利氧化法将丙基吡咯啉氧化得到2-丙酰基-1-吡咯啉，里利氧化法温度需要100℃，而本专利技术只需要在室温下反应，并且通过改变氧化剂的投料量，就可以将反应产率从30%提升到55%。纵观整个合成路线，本专利技术仅需约2天的时间就可以合成目标产物，而其他合成方法则需要4-5天，因此本专利技术更加适用于工业化生产。附图说明图1本专利技术合成路线图。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本专利技术的优选实施例，以便更好地理解本专利技术，因而不应视为限定本专利技术的范围。实施例一：将5g2-吡咯烷酮（58.75mmoL）溶于100mL二氯甲烷溶液中，待其完全溶解，再依次加入0.75g4-二甲氨基吡啶（DMAP4.876mmoL）、12.5mL三乙胺(88mmoL)。最后缓慢加入13.97g二碳酸二叔丁酯（15mL64mmoL），在滴加过程中产生大量气泡，溶液颜色逐渐由微黄变成金黄。反应9小时后，用20mL蒸馏水洗涤反应液，将下层有机相用饱和食盐水（NaCl20mL）洗涤2次。收集下层有机相，减压旋蒸得到黄色液体的粗产物12.46g。将粗产物进行柱层析，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯（1:1，v/v），最终得到纯N-Boc-吡咯烷酮10.19g。将丙基溴化镁在-10℃的环境中，搅拌状态下滴加四甲基乙二胺TMEDA（10mL），再缓慢加入N-Boc-吡咯烷酮（10.19g，55.0mmol）的THF（40mL）溶液。在-10℃环境中，反应2小时，用2M的HCl（100mL）溶液淬灭反应，并用Et2O进行萃取（3×60mL），合并的有机相用饱和食盐水（2×60mL）和饱和NaHCO3溶液（60mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到N-Boc-4-氧代-庚胺。在0℃氛围下，往N-Boc-4-氧代-庚胺11.33g（49.5mmoL）中滴加DCM/TFA（75mL，8:2）的混合溶剂。随后在室温下搅拌12小时，将反应混合物冷却至0℃，并用足量的NaOH（2M）调节pH为10。然后，用Et2O（2×100mL）萃取反应液，将合并的有机相用1MHCl（3×100mL）洗涤，收集水相。用Et2O（50mL）洗涤合并的水溶液，收集水相用2MNaOH调节pH为10，然后用Et2O（4×75mL）萃取。有机相用盐水（2×50mL）洗涤，用Na2SO4干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色液体丙基吡咯啉（4.28g38.61mmoL）。称取0.856gSeO2(7.722mmoL)加入8.5mLCH2Cl2，再加入19mL2M过氧化叔丁醇TBHP的CH2Cl2溶液，反应半小时。向上述反应液中滴加4.28g丙基吡咯啉在10mLCH2Cl2溶液，搅拌9小时反应液颜色逐渐加深。反应结束加入2g的碳粉吸附胶体硒并过滤。随后加入大量的水进行水洗，用Na2SO4干燥，减压旋蒸到粗产物。将粗产物进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙醚梯度淋洗（体积比：9:1→3:1→1:1），得到黄色液体纯产物2-丙酰基-1-吡咯啉2.5g（20mmoL），经纯度检验为99%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(2H,tt,J=7.5,2.4Hz,H-C(5)),2.92(2H,q,J=7.3Hz,CH2CH3),2.73(2H,tt,J=8.4,2.3Hz,H-C(3)),1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2‑丙酰基‑1‑吡咯啉的合成方法，其特性在于：1）将2‑吡咯烷酮溶解于二氯甲烷，待其完全溶解，再依次加入4‑二甲氨基吡啶DMAP和三乙胺；最后缓慢加入二碳酸二叔丁酯，进行加成反应；反应结束后，用蒸馏水与饱和食盐水多次洗涤反应液，收集有机相；进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，得到纯N‑Boc‑吡咯烷酮；2）将N‑Boc‑吡咯烷酮溶于四氢呋喃，在低温环境下滴加四甲基乙二胺TMEDA和格氏试剂，进行格氏反应；反应停止，加入盐酸溶液直至反应液不再产生气泡，随后用有机溶剂进行萃取，水溶液进行多次洗涤，加入干燥剂干燥脱水，得到纯N‑Boc‑4‑氧代‑庚胺；3）利用三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液，与N‑Boc‑4‑氧代‑庚胺发生消去反应；用碱性溶液调pH为8‑10，有机溶剂萃取，经过多次酸洗和碱洗，用有机溶剂萃取，最后加入干燥剂干燥脱水，得到纯丙基吡咯啉；4）向二氧化硒中加入，过氧化叔丁醇的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟，随后滴加丙基吡咯啉的二氯甲烷溶液，发生氧化反应；反应停止，大量水洗，加入干燥剂干燥脱水，柱层析洗脱得到纯产物2‑丙酰基‑1‑吡咯啉。

【技术特征摘要】
1.2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法，其特性在于：1）将2-吡咯烷酮溶解于二氯甲烷，待其完全溶解，再依次加入4-二甲氨基吡啶DMAP和三乙胺；最后缓慢加入二碳酸二叔丁酯，进行加成反应；反应结束后，用蒸馏水与饱和食盐水多次洗涤反应液，收集有机相；进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，得到纯N-Boc-吡咯烷酮；2）将N-Boc-吡咯烷酮溶于四氢呋喃，在低温环境下滴加四甲基乙二胺TMEDA和格氏试剂，进行格氏反应；反应停止，加入盐酸溶液直至反应液不再产生气泡，随后用有机溶剂进行萃取，水溶液进行多次洗涤，加入干燥剂干燥脱水，得到纯N-Boc-4-氧代-庚胺；3）利用三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液，与N-Boc-4-氧代-庚胺发生消去反应；用碱性溶液调pH为8-10，有机溶剂萃取，经过多次酸洗和碱洗，用有机溶剂萃取，最后加入干燥剂干燥脱水，得到纯丙基吡咯啉；4）向二氧化硒中加入，过氧化叔丁醇的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟，随后滴加丙基吡咯啉的二氯甲烷溶液，发生氧化反应；反应停止，大量水洗，加入干燥剂干燥脱水，柱层析洗脱得到纯产物2-丙酰基-1-吡咯啉。2.根据权利要求1所述的2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法，其特征在于：步骤1）中，2-吡咯烷酮与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:（1-1.5）；2-吡咯烷酮与4-二甲氨基吡啶和三乙胺的摩尔比为2:1:3；步骤1）中加成反应的温度为20℃~30℃，反应时间6~9小时。3.根据权利要求1所述的2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法，其特征在于：步骤2）和步骤3）...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜蓉，袁晓茜，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建,35