【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种提高阳离子型聚磷酸盐抑制剂在体内抗血栓作用时间及安全性的方法。
技术介绍
1、血栓主要由纤维蛋白和其他成分组成，包括血小板、红细胞、白细胞和胆固醇晶体。血栓形成是心血管疾病的主要并发症，主要分为静脉血栓(venous thrombosis，vt)和动脉血栓(arterial thrombosis，at)。根据世界卫生组织(who)数据，2019年，中风是全球第二大死亡原因(11％)，仅次于缺血性心脏病(16％)。具体来说，血栓形成是心肌梗死、缺血性中风和静脉血栓栓塞等急性、重大疾病的共同潜在机制。全球四分之一的死亡原因与血栓形成相关，前三位的心脑血管病死因均与血栓有关。因此，血栓性疾病已成为导致全球人口死亡的第一位原因。
2、血栓性疾病是促凝、抗凝和纤溶过程失衡造成的结果，目前用于预防和治疗血栓性疾病的临床药物有抗凝血药、抗血小板药和溶栓药，其中以抗凝血药物占大多数。目前临床上使用的抗血栓药物抑制血栓形成，并伴有引起出血的常见不良反应，因此急需开发出新型低出血风险抗血栓药。近年来，已有多种抗血栓的分子靶点被发现。在这些抗血栓作用靶点中，多聚磷酸盐(polyphosphate，polyp)是特殊的，因为它是一种无机聚合物，而不是生物分子，由于polyp并不直接参与到凝血系统中，不是凝血级联最终共同途径的必需成分，而是通过加速某些凝血过程来起到促凝的作用，因此靶向polyp极有可能不会发生传统抗血栓药物的出血事件。
3、polyp具有高度的促进血管凝固的倾向，不仅是凝血因子xi
4、最常用的抑制polyp的方法是使用多阳离子化合物、聚合物和蛋白质来中和polyp的负电荷。据文献报道，低分子量聚乙烯亚胺(low-molecular-weight polyethylenimine，lmw-pei)和多聚赖氨酸(poly-l-lysine，pll)分别在质量基础和摩尔基础上与polyp结合最强，且在fecl3诱导的小鼠动脉血栓形成模型中，这些抑制剂有效地延长了血栓形成时间。但在体内，这一类低分子量阳离子聚合物容易被肾清除，体内保留时间极短(半衰期约数分钟)，严重制约其药效作用时间。此外，pll为正电荷多肽，易被蛋白水解酶降解；而pei具有较高的细胞毒性和体内急性毒性。
5、为了提高lmw-pei和pll在体内的保留时间和长效性，并减少细胞毒性提高生物相容性，本专利技术采用2-羧基酞菁锌(zinc phthalocyanine，znpc)对lmw-pei和pll进行化学修饰，将znpc偶联在lmw-pei和pll的氨基上，得到znpc-lmw-pei和znpc-pll znpc是人血清蛋白hsa的高亲和力靶向分子，因此在znpc-lmw-pei和znpc-pll在血液循环中可结合人血清白蛋白(human serum albumin，hsa)，降低肾代谢，提高在体保留时间。同时降低与水解酶和细胞的接触，降低水解风险和体内毒性。本专利技术首次利用znpc对聚磷酸盐的阳离子抑制剂进行修饰，并利用酞菁锌对hsa的靶向作用，减少了与血清成分和血细胞的接触，解决了阳离子化合物的毒性问题以及体内代谢周期短的问题，并在体内外都展现了优异的抗血栓活性。
技术实现思路
1、本专利技术的目的提供一种提高阳离子型聚磷酸盐抑制剂在体内抗血栓作用时间及安全性的方法，以polyp为靶点，基于血清白蛋白作为药物递送载体的优势，利用酞菁锌衍生物对血清白蛋白的靶向作用，对聚磷酸盐的阳离子抑制剂lmw-pei和pll进行修饰，降低其生物毒性，实现长效化抗血栓作用，得到安全长效的抗血栓药物。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、人血清蛋白配体在制备通过提高阳离子型聚磷酸盐抑制剂的抗血栓作用时间及安全性来对受试者进行抗血栓治疗的药物中的应用，所述人血清蛋白配体为2-羧基酞菁锌，所述阳离子型聚磷酸盐抑制剂为低分子量聚乙烯亚胺或多聚赖氨酸。
4、进一步的，上述应用包括以下步骤：
5、s1：称取2-羧基酞菁锌和苯并三氮唑-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸盐，加入n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二异丙基乙胺，避光、40℃水浴条件下磁力搅拌反应30min，得到活化溶液；
6、s2：称取低分子量聚乙烯亚胺，向其中加入n,n-二甲基甲酰胺，反复吹打使其分散均匀，得到含有低分子量聚乙烯亚胺的n,n-二甲基甲酰胺溶液；
7、s3：将步骤s1所得活化溶液逐滴加入到步骤s2所得含有低分子量聚乙烯亚胺的n,n-二甲基甲酰胺溶液中，避光、40℃水浴条件下磁力搅拌反应24h；反应结束后，减压旋蒸除去n,n-二甲基甲酰胺，得到固体粗产物；
8、s4：将步骤s3所得粗产物用超纯水溶解，离心，收集上清液放入冻干机中冻干，得到一次冻干产物；将一次冻干产物用超纯水溶解，离心，收集上清液放入冻干机中冻干，得到二次冻干产物，即为用于进行抗血栓治疗的药物znpc-lmw-pei；
9、所述znpc-lmw-pei相较于低分子量聚乙烯亚胺具有提高的抗血栓作用时间及安全性；
10、所述2-羧基酞菁锌与低分子量聚乙烯亚胺的摩尔比为1：1。
11、进一步的，上述应用包括以下步骤：
12、s1：称取2-羧基酞菁锌和苯并三氮唑-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸盐，加入n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二异丙基乙胺，避光、40℃水浴条件下磁力搅拌反应30min，得到活化溶液；
13、s2：称取多聚赖氨酸，向其中加入n,n-二甲基甲酰胺，反复吹打使其分散均匀，得到含有多聚赖氨酸的n,n-二甲基甲酰胺溶液；
14、s3：将步骤s1所得活化溶液逐滴加入到步骤s2所得含有多聚赖氨酸的n,n-二甲基甲酰胺溶液中，避光、40℃水浴条件下磁力搅拌反应24h；反应结束后，减压旋蒸除去n,n-二甲基甲酰胺，得到固体粗产物；
15、s4：将步骤s3所得粗产物用超纯水溶解，离心，收集上清液放入冻干机中冻干，得到一次冻干产物；将一次冻干产物用超纯水溶解，离心，收集上清液放入冻干机中冻干，得到二次冻干产物，即为用于进行抗血栓治疗的药物znpc-pll；
16、所述znpc-pll相较于多聚赖氨酸具有提高的抗血栓作用时间及安全性；
17、所述2-羧基酞菁锌与多聚赖氨酸的摩尔比为1：1。
18、本专利技术主要以聚磷酸盐polyp作为药物受体，以聚合物znpc-lmw-pei和znpc-pll制成一种药用制剂，解决了阳离子化合物的毒性问题以及体内代谢周期短的问题。通过对该制剂进行体外生物学活性实验发现，znpc-lmw-pei和z本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.人血清蛋白配体在制备通过提高阳离子型聚磷酸盐抑制剂的抗血栓作用时间及安全性来对受试者进行抗血栓治疗的药物中的应用，其特征在于：所述人血清蛋白配体为2-羧基酞菁锌，所述阳离子型聚磷酸盐抑制剂为低分子量聚乙烯亚胺或多聚赖氨酸。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述2-羧基酞菁锌与低分子量聚乙烯亚胺的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述2-羧基酞菁锌与多聚赖氨酸的摩尔比为1：1。
【技术特征摘要】
1.人血清蛋白配体在制备通过提高阳离子型聚磷酸盐抑制剂的抗血栓作用时间及安全性来对受试者进行抗血栓治疗的药物中的应用，其特征在于：所述人血清蛋白配体为2-羧基酞菁锌，所述阳离子型聚磷酸盐抑制剂为低分子量聚乙烯亚胺或多聚赖氨酸。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：包括以下步...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐芃，许欣怡，季盼盼，黄明东，袁彩，江龙光，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：
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