用于治疗PIK3CA相关过度生长综合征群的方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗PIK3CA相关过度生长综合征群(PROS)，更具体的，先天性脂质性过度生长、血管畸形、表皮痣和脊柱/骨骼异常和/或脊柱侧凸(CLOVES)综合征的方法。目前，对于患者没有特异性的治疗，且没有PROS的动物模型以更好地了解该疾病的病理生理学。本发明专利技术人开发了PROS的遗传小鼠模型，其再现了人疾病并证明了BYL719的功效。基于这些结果，他们用BYL719治疗了患有严重CLOVES综合征的两名患者，一名成人和一名儿童。该药物在两名患者中对疾病具有强大的功效，诱导所有受影响器官的快速恢复。因此，本发明专利技术涉及一种治疗有需要的受试者的PROS的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的BYL719。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗PIK3CA相关过度生长综合征群的方法
本专利技术涉及治疗PIK3CA相关过度生长综合征群(PROS)的方法，例如先天性脂肪性过度生长、血管畸形和表皮痣(CLOVES)。
技术介绍
PIK3CA相关过度生长综合征群的术语“PROS”被同意包括与体细胞PIK3CA突变相关的已知和新兴临床病变，包括巨指畸形、FAO、HHML、CLOVES和相关的巨脑症(Keppler-Noreuil等2014)。在美国国立卫生研究院(NIH)召开的一次研讨会讨论并制定了关于PIK3CA相关的体细胞过度生长疾病患者的诊断和治疗的共识文件。CLOVES，代表先天性脂肪性过度生长、血管畸形、表皮痣和脊柱/骨骼异常和/或脊柱侧凸。该综合征被认为是一种罕见疾病，其特征在于进行性的、复杂的和混合的躯干血管畸形、失调的脂肪组织、不同程度的脊柱侧凸，以及没有进行性骨生长过度的扩大的骨结构(Sapp等人2007；Alomari等人2009)。这种综合征与癌症不同。事实上，在CLOVES综合征中，肿瘤是良性的，组织只是过度生长并且受试者是畸形的。CLOVES综合征在出生时很少见且明显。无论种族或民族如何，它都会同等地影响男性和女性。许多患有这种综合症的患者被误诊。CLOVES综合征是由PIK3CA基因中的体细胞镶嵌突变引起的。PIK3CA编码PI3K的110kD催化α亚基，其响应于酪氨酸激酶受体，配体结合被活化并将磷脂酰肌醇(3,4)-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)。已经在几种类型的癌症中描述了PIK3CA的活化突变，但其从未在CLOVES综合征中描述过。2012年，Kurek等人通过测序DNA或RNA鉴定了PIK3CA中的活化突变。但是，今天，CLOVES综合症无法治愈。Limaye等2015公开了PIK3CA中的体细胞突变涉及癌症、过度生长综合征和淋巴管畸形(LM)。更具体地，作者表明，称为人脐静脉内皮细胞(HUVEC)并随后用突变的PIK3CA逆转录病毒转染的来自健康供体(不受PROS影响)的培养细胞系具有AKT/mTORC通路的激活。如预期的那样，药物BYL719消除了PIK3CA-变体在该人工模型中诱导的AKT磷酸化，表明这些蛋白质参与相同的信号传导通路。但是，该体外模型没有再现与PROS患者相关的任何症状或疾病表型，更具体地，没有显示任何证据表明该药物可用于治疗患有PROS的患者。因此，需要了解BYL719在PROS患者中，尤其是CLOVES综合征或Klippel-Trenaunay综合征患者中的用途。专利技术简述本专利技术涉及治疗有需要的受试者的PROS的方法，包括向受试者施用治疗有效量的BYL719的步骤。特别地，本专利技术由权利要求限定。专利技术详述Novartis合成的BYL719正处于晚期实体瘤的II/III期临床试验。专利技术人开发了PROS的第一个遗传小鼠模型，该模型再现了人类疾病并证明了PIK3CA的药理学抑制剂BYL719在预防和改善PROS小鼠中所有器官功能障碍方面的功效。基于这些结果，他们使用BYL719治疗了患有严重CLOVES综合征的两名患者，一名成人和一名儿童。在两名患者中，该药物对疾病具有强大的功效，诱导所有受影响器官的快速恢复。以前难治性的血管肿瘤缩小，充血性心力衰竭完全恢复，半身肥大减少，脊柱侧凸减弱。该药物没有任何明显的副作用。总之，本研究提供了支持PIK3CA抑制作为PROS患者有希望的疗法的第一个直接证据。因此，本专利技术涉及治疗有需要的受试者的PROS的方法，包括向受试者施用治疗有效量的BYL719的步骤。更具体地，本专利技术涉及治疗有需要的受试者的CLOVES综合征的方法，包括向受试者施用治疗有效量的BYL719的步骤。如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指预防性或防治性治疗以及治愈性或疾病改善性治疗，包括治疗有感染疾病风险或怀疑已经感染疾病的患者，以及生病或被诊断为患有疾病或医学病症的受试者，包括抑制临床复发。可以向患有医学疾病或最终可能患有疾病的受试者施用治疗，以便预防、治愈、延迟疾病或复发疾病的一种或多种症状的发作，降低疾病或复发疾病的一种或多种症状的严重程度，或缓解疾病或复发疾病的一种或多种症状，或为了将受试者的存活率延长至超过在没有这种治疗的情况下的预期。“治疗方案”是指疾病的治疗模式，例如治疗期间使用的剂量模式。治疗方案可包括诱导方案和维持方案。短语“诱导方案”或“诱导期”是指用于疾病初始治疗的治疗方案(或治疗方案的一部分)。诱导方案的总体目标是在治疗方案的初始阶段向受试者提供高水平的药物。诱导方案可以采用(部分或全部)“加载方案”，其可以包括施用比医生在维持方案期间使用的剂量更大的药物，比医生在维持方案期间施用的更频繁地施用药物，或两者兼有。短语“维持方案”或“维持期”是指用于在治疗疾病期间维持受试者，例如使受试者长期保持缓解(数月或数年)的治疗方案(或治疗方案的一部分)。维持方案可以采用连续治疗(例如，以规律的间隔，诸如每周、每月、每年等施用药物)或间歇治疗(例如，中断治疗、间歇治疗、复发时的治疗或实现特定预定标准的治疗[例如，疾病表现等]。如本文所用，术语“PROS”是指PIK3CA相关过度生长综合征群。它是一组疾病，如纤维脂肪过度生长(FAO)、巨脑-毛细血管畸形(MCAP)综合征、躯干先天性脂肪瘤不对称过度生长、淋巴、毛细血管、静脉和组合型的血管畸形、表皮痣、骨骼和脊柱异常(CLOVES)综合征和半增生多发性脂肪增多症(HHML)和Klippel-Trenaunay综合征。如本文所用，术语“纤维脂肪过度生长(FAO)”是指特征在于以下主要发现的综合征：具有骨骼过度生长的皮下、肌肉和内脏纤维脂质组织的节段性进行性过度生长(Lindhurst等，2012)。如本文所用，术语“巨脑-毛细血管畸形(MCAP)综合征”是指特征在于以下主要发现的综合征：(1)与张力减退、癫痫和轻微至严重的智力残疾的神经系统发现相关的巨脑症(MEG)或半侧巨脑症(HMEG)；(2)伴有局灶性或全身性躯体过度生长的皮肤毛细血管畸形(Mirzaa等，2013)。在一个具体实施方案中，PROS疾病是CLOVES。如本文所用，术语“CLOVES”是指先天性、脂质性、过度生长、血管畸形、表皮痣和脊柱/骨骼异常和/或脊柱侧凸。该综合征的特征在于脂质组织显示复杂的先天性过度生长(通常表现为躯干脂质性肿块)以及血管和淋巴管畸形的组合。如本文所用，术语“半增生多发性脂肪增多症(HHML)”是指以不对称的非进行性过度生长、多发性脂肪瘤和浅表血管畸形为特征的病症(BG等2013)。在一个具体实施方案中，PROS疾病是Klippel-Trenaunay综合征。如本文所用，术语“Klippel-Trenaunay综合征”是指其中血管和/或淋巴管不能正确形成的罕见先天性医学病症。因此，可以被诊断为呈现PROS中的疾病之一的受试者提供根据本专利技术的方法。如本文所用，术语“受试者”是指任何哺乳动物，例如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。特别地，在本专利技术中，受试者是患有或易患PROS疾病的人。在一个具体实施方案中，受试者是患有或易患CLOVES综合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的PIK3CA相关过度生长综合征群(PROS)的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的BYL719。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.19 EP 16305193.11.一种治疗有需要的受试者的PIK3CA相关过度生长综合征群(PROS)的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的BYL719。2.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·卡诺德，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所，国家科学研究中心，雷卡尔巴黎大学，巴黎公共救济院，
类型：发明
国别省市：法国,FR