帕金森氏病的治疗制造技术

本发明专利技术涉及治疗或预防对象中帕金森氏病的方法，其包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐

Treatment of Parkinson's disease

The invention relates to a method for treating or preventing Parkinson's disease in an object, including a compound of formula I or pharmaceutically acceptable salt thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】帕金森氏病的治疗相关申请本申请要求2016年6月2日提交的印度专利申请号IN201621019087以及2016年6月2日提交的IN201621019185的权益，其由此通过引用并入。
本专利技术涉及治疗或预防对象中帕金森氏病的方法，其包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐其中，R1是–NHC(O)C3-6环烷基和R2是氢；或R1和R2连同其所附接的碳原子形成六元芳香环，其中该环取代有选自氢、卤素和C1-6烷基的一个或多个基团；R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、NO2、SC1-3烷基、C1-3卤烷基、OC1-3卤烷基和SC1-3卤烷基。
技术介绍
c-Ab1是一种非受体蛋白酪氨酸激酶，其涉及各种细胞过程，包括细胞存活、生长和游动性的调节。c-Abl激酶抑制剂，诸如伊马替尼尼罗替尼达沙替尼和普纳替尼已经开发并上市，用于治疗慢性髓细胞性白血病的临床用途。近来的研究已经证明了c-Abl在氧化应激诱导的神经细胞死亡中起到重要作用(Wu等人，CellDeathDiffer.,2016；23:542-552)。已经报道了c-Abl参与帕金森氏病(Gonfloni等人，Int.J.CellBiol.,2012；2012:1-7)。而且，已知c-Abl受多巴胺能应激以及受多巴胺能神经毒素——即1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP，体内酶促转化为其活性形式MPP+)——活化，引起帕金蛋白的酪氨酸磷酸化，导致帕金蛋白的E3连接酶活性丧失。这导致帕金蛋白的各种底物的积累并最终导致多巴胺能神经元的死亡(Ko等人，PNAS,2010；107:16691-16696)。帕金森病(PD)是一种常见的神经变性疾病，其特征在于称为Lewy小体的细胞内内含物中的蛋白积累，和Lewy神经炎，以及随后的多巴胺能神经元的丧失。罕见的家族性突变提供了对这种慢性、进行性神经变性疾病的了解，如α-突触核蛋白和LRRK2中的突变引起常染色体显性PD，而DJ-1、PINK1和帕金蛋白中的突变导致常染色体隐性PD。帕金蛋白是一种E3泛素连接酶，并且家族性突变被认为损害帕金蛋白的E3连接酶活性(Ko等人，PNAS,2010；107:16691-16696)。已显示c-Abl调节涉及PD发病机理的两种蛋白质——即帕金蛋白和α-突触核蛋白——的降解(Mahul-Mellier等人,Hum.Mol.Genet.,2014；23:2858-2879)。c-Abl磷酸化帕金蛋白的酪氨酸143。该磷酸化抑制帕金蛋白的E3泛素连接酶活性，导致AIMP2和FBP1(帕金蛋白底物)的积累和帕金蛋白的细胞保护功能的丧失，导致细胞死亡(Ko等人，PNAS,2010；107:16691-16696；Imam等人，J.Neurosci.,2011；31:157-163)。进一步，c-Abl调节α-突触核蛋白(一种突触蛋白，其强烈涉及PD的发病机理)的清除率。已经描述了α-突触核蛋白和c-Abl之间体内双向关系，其中α-突触核蛋白表达的增加促进其磷酸化以及随后的c-Abl的活化。相反地，c-Abl表达和活化的增加导致α-突触核蛋白积累和聚集，这暗示c-Abl的抑制可能构成保护多巴胺能神经元免受PD中积累的α-突触核蛋白毒性的可行策略(Hebron等人,Hum.Mol.Genet.,2013；22:3315-3328；Hebron等人,Autophagy,2013；9:1249-1250)。已知c-Abl抑制剂如尼罗替尼跨越血脑屏障并保护1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(本文称为MPTP)诱导的PD小鼠模型中的多巴胺能神经元(Karuppagounder等人,Sci.Rep.2014；4:4874)。已经显示了尼罗替尼经由自噬途径增加α-突触核蛋白清除率并保护免受该PD小鼠模型中多巴胺能神经元的α-突触核蛋白积累诱导的丧失(Hebron等人,Hum.Mol.Genet.,2013；22:3315-3328；Imam等人，J.Neurosci.,2011；31:157-163)。进一步，US20150087653公开了治疗神经变性疾病的方法，其包括施用酪氨酸激酶抑制剂，诸如尼罗替尼。然而，尼罗替尼具有若干主要药物相关的不利作用。USFDA已发布胶囊的加框(boxed)警告，因为其治疗潜在地与患者中严重的心脏副作用(QT延长)和猝死相关。已知达沙替尼引起胸腔积液和出血。普纳替尼也与严重的副作用相关，其包括血栓栓塞和血管闭塞。伊马替尼不是Abl激酶的强效抑制剂。而且，为P-糖蛋白(p-gp)底物的伊马替尼和达沙替尼二者都显示差的脑浓度。因此，存在对于强效Abl激酶抑制剂的需要，其可以跨越血脑屏障并且不会引起心血管副作用。
技术实现思路
本专利技术提供治疗或预防对象中帕金森氏病的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是–NHC(O)C3-6环烷基和R2是氢；或R1和R2连同其所附接的碳原子形成六元芳香环，其中该环取代有选自氢、卤素和C1-6烷基的一个或多个基团；R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、NO2、SC1-3烷基、C1-3卤烷基、OC1-3卤烷基和SC1-3卤烷基。附图说明图1.显示酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元的冠状切片的显微照片，其显示了通过式I.a的化合物预防神经变性。图2.施用式I.a的化合物时TH阳性神经元的面积百分比。图3.施用式I.a的化合物时TH-免疫反应性的积分密度。图4.显示酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元的冠状切片的显微照片，其显示了通过式I.b的化合物预防神经变性。图5.施用式I.b的化合物时TH阳性神经元的面积百分比。图6.施用式I.b的化合物时TH-免疫反应性的积分密度。具体实施方式一方面，本专利技术提供了治疗或预防对象中帕金森氏病的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是–NHC(O)C3-6环烷基和R2是氢；或R1和R2连同其所附接的碳原子形成六元芳香环，其中该环取代有选自氢、卤素和C1-6烷基的一个或多个基团；R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、NO2、SC1-3烷基、C1-3卤烷基、OC1-3卤烷基和SC1-3卤烷基。另一方面，本专利技术提供了治疗或预防对象中帕金森氏病的方法，其包括选择遭受帕金森氏病或处于发展帕金森氏病的风险下的对象和施用治疗有效量的式I的化合物。本文所使用的短语“治疗有效量的式I的化合物”指如此量的式I的化合物：由于施用其引起治疗效果。术语“烷基”指在主链中仅包括碳和氢原子的饱和烃链自由基，其为直链或支链的并且通过单键与分子的其余部分附接，如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基和正戊基。短语如“C1-6烷基”中的数字指在烷基链中存在1至6个碳原子。术语“C3-6环烷基”指3至6个碳原子的非芳香单环体系。单环包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“卤烷基”指取代有选自氯根、溴根、碘根和氟根的一个或多个卤素自由基的烷基链。在一个实施方式中，本专利技术提供了治疗或预防帕金森氏病的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物，其中式I的化合物中的R1为–NHC(O)环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防帕金森氏病的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.02 IN 201621019087;2016.06.02 IN 2016210191.一种治疗或预防帕金森氏病的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物，其中，R1是–NHC(O)C3-6环烷基和R2是氢；或R1和R2连同其所附接的碳原子形成六元芳香环，其中所述环取代有选自氢、卤素和C1-6烷基的一个或多个基团；R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、NO2、SC1-3烷基、C1-3卤烷基、OC1-3卤烷基和SC1-3卤烷基。2.一种治疗或预防对象中帕金森氏病的方法，其包括选择遭受帕金森氏病或处于发展帕金森氏病的风险下的对象和施用治疗有效量的式I的化合物，其中，R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·K·达梅尔，S·N·曼德汉，M·A·奥帕迪亚，S·V·梅希特，G·U·奇德雷瓦，P·森古普塔，T·R·奇图里，
申请(专利权)人：太阳医药高级研究有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN