一种口服抗血栓药物及其用途制造技术

本发明专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种口服抗血栓药物及其用途。所述口服抗血栓药物由一种血管紧张素转化酶抑制剂和一种含吡啶环的化合物与药用辅料制成。体内外研究显示，该口服抗血栓药物经口给药对血栓具有良好的治疗效果。

An Oral Antithrombotic Drug and Its Application

The invention belongs to the field of chemical drugs, in particular to an oral antithrombotic drug and its use. The oral antithrombotic drug is made of an angiotensin converting enzyme inhibitor, a compound containing pyridine ring and a pharmaceutical excipient. In vivo and in vitro studies have shown that oral antithrombotic drugs have good therapeutic effect on thrombosis.

【技术实现步骤摘要】
一种口服抗血栓药物及其用途
本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种口服抗血栓药物及其用途。
技术介绍
血栓是血液在血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。血管受损、血流速度变慢、血脂升高以及血小板凝聚异常等是导致体内血栓形成的重要原因。动脉血栓大多是在动脉粥样硬化的基础上形成。典型的血栓性疾病包括脑血栓、心肌梗死等，多为严重影响患者生命安全的疾病，且易于急性发作，容易导致死亡或残疾。血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程。前者是指在一定条件下，血液成分在血管内形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相应部位血液供应障碍。血栓栓塞是血栓由形成部位脱落，随血流移动到一定部位后堵塞某些血管，引起相应组织和/或器官缺血、缺氧、坏死及淤血、水肿的病理过程。换言之血栓栓塞是血栓形成后的继发病理进程，通常不稳定的血栓容易引发血栓栓塞。血栓性疾病的发病机制极其复杂，目前尚未完全研究清楚。目前对于血栓性疾病的治疗往往采用纤维蛋白溶解药物、抗凝药物、抗血小板凝集药物等药物进行治疗。由于其发病机制复杂，因此仅采用针对单一靶点的药物往往难以对血栓性疾病发挥理想的治疗效果，临床往往需要对多种抗血栓药物联合用药。纤维蛋白溶解药物具有溶解血栓，恢复阻塞部位血流的效果，但作用时间窗较窄，仅在栓塞发成后短时间内能够发挥作用，超过一定的时间窗，则难以发挥药效，例如阿替普酶、瑞替普酶等。抗凝药物、抗血小板凝集药物能够预防血栓形成，但容易导致出血风险。在已上市的药物中，肝素是最早的抗凝药，可防止深静脉血栓和肺栓塞，起效快、作用直接可靠，但存在出血风险，不适合长期使用。氯吡格雷是抗血小板聚集药物，防止血栓形成。阿司匹林对血小板环氧化酶有抑制作用，可防止血小板环氧化酶将花生四烯酸转化成前列腺素中间体。世界各国已广泛采用口服小剂量阿司匹林防治血管纤维化引起的血栓性疾病，但需要对凝血功能进行检测，避免出血风险。其他已上市的口服抗血栓药物还有Xa因子和Ⅱa抑制剂类药物，包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、希美拉加群、达比加群酯等。这两类药物针对单个凝血因子，口服起效快。天然化合物中，例如动植物来源的化合物，也有诸多成分被发现存在抗血栓效果，如川芎嗪、黄芩素、姜黄素、灯盏乙素、鼠尾藻多酚、水蛭素、蚯蚓质酶等。近年来已有学者开始关注对天然抗血栓活性成分的结构改造，如对川芎嗪进行结构优化，使其具备神经保护作用，从而具备抗血栓和神经保护的双重作用，更有利于缺血性脑卒中等血栓性疾病的治疗。血管紧张素转化酶抑制剂是一种降压药物，如卡托普利、依那普利、贝那普利、福辛普利、雷米普利等。该类药物多为口服药物。近年研究发现，血管紧张素转化酶抑制剂不仅具有降压效果，也存在温和的抗凝血和预防血栓的效果。但由于血栓形成的机制复杂，目前其确切的抗凝血和预防血栓的作用机制还未研究清楚。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的之一是提供一种口服抗血栓药物，为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种口服抗血栓药物，其特征在于，由一种血管紧张素转化酶抑制剂、如下式所示的化合物（X）和医药学上接受的药用辅料制成：所述化合物（X）中R为H、甲基、乙酰基、苯甲酰基一种。优选的，所述血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利，所述化合物（X）中R为H、甲基一种，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利2～3重量份、化合物（X）1重量份。作为一个进一步优选的技术方案，所述化合物（X）中R为甲基，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利2重量份、化合物（X）1重量份。作为另一个进一步优选的技术方案，所述化合物（X）中R为甲基，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利3重量份、化合物（X）1重量份。作为又一个进一步优选的技术方案，所述化合物（X）中R为H，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利2重量份、化合物（X）1重量份。作为再一个进一步优选的技术方案，所述化合物（X）中R为H，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利3重量份、化合物（X）1重量份。优选的，上述口服抗血栓药物的制剂剂型为片剂。优选的，上述片剂的药用辅料包括微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、淀粉和硬脂酸镁。优选的，所述片剂中微晶纤维素的用量为卡托普利质量的10倍、乳糖的用量为卡托普利质量的10倍、低取代度羟丙纤维素的用量为卡托普利质量的1倍，淀粉的用量为卡托普利质量的0.2倍，硬脂酸镁用量为卡托普利质量的0.2倍。优选的，所述片剂的制备方法包括如下步骤：（1）取处方量卡托普利、化合物（X）、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、淀粉和硬脂酸镁分别粉碎过80目筛；（2）将卡托普利、化合物（X）、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素粉末混合；（3）将淀粉粉末配制成10%的淀粉浆，与步骤（2）所得粉末混合物混合，制备软材，过20目筛制粒，50～60℃烘干，过18目筛整粒,加硬脂酸镁,混合均匀，压片,即得。本专利技术的另一方面还提供了上述口服抗血栓药物在制备血栓栓塞性疾病治疗药物中的用途。所述血栓栓塞性疾病包括缺血性脑卒中。当化合物（X）中R为H时，其结构式如下式的化合物(X1)所示：化合物(X1)即4-氨基吡啶，CAS号为504-24-5。当化合物（X）中R为甲基时，其结构式如下式的化合物(X2)所示：化合物(X2)为化合物(X1)的二甲基取代类似物，名为4-二甲氨基吡啶，其结构简单，可供选择的制备路线较多。一种典型的制备方法是以吡啶和氯化亚砜为原料，反应生成N-（4-吡啶基）氯化吡啶盐酸盐，后者与二甲基甲酰胺反应生成化合物(X1)的二甲基取代类似物即化合物(X2)。也可以异烟酸为原料、经酰化、霍夫曼降解、重氮化、二甲胺化得到。在无特殊说明的情况下，本说明书后续部分所述的化合物(X1)、化合物(X2)均与本部分所述的化合物(X1)、化合物(X2)为相同物质。本专利技术的技术方案中所述淀粉优选为玉米淀粉，所述微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、淀粉和硬脂酸镁应符合中华人民共和国药典规定的质量标准。上述口服抗血栓药物中，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利具有降压效果，目前已发现该类药物也具有抗凝血、预防血栓的活性。本专利技术的专利技术人经过研究发现，化合物（X）包括化合物(X1)（即4-氨基吡啶）和化合物(X2)（即4-氨基吡啶的二甲基取代类似物）具有抗血栓效果，但无抗凝效果。将血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利与化合物（X）以一定比例联合使用时可发挥血管紧张素转化酶抑制剂的抗凝和预防血栓生成效果及化合物（X）的抗血栓效果。由于化合物（X）缺乏抗凝作用，因此可以更好的避免二者联合使用时增加出血风险。对于本领域技术人员而言，基于上述组方原理，显然，对卡托普利等血管紧张素转化酶抑制剂耐受的患者不宜使用上述口服抗血栓药物；血管痉挛性疾病患者如血管痉挛性头痛患者服用上述口服抗血栓药物可能加重血管痉挛症状；存在出血倾向的患者以及肝肾功能受损的患者不宜使用上述口服抗血栓药物。对于血栓栓塞性疾病如缺血性脑卒中等疾病的治疗，上述口服抗血栓药物适用于血管栓塞后的短期治疗，如血管栓塞后为期1周的治疗，以发挥溶栓和预防血栓形成的双重作用。血管栓塞症状解除后，基于用药安本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服抗血栓药物，其特征在于，由卡托普利、如下式所示的化合物（X）和医药学上接受的药用辅料制成：

【技术特征摘要】
1.一种口服抗血栓药物，其特征在于，由卡托普利、如下式所示的化合物（X）和医药学上接受的药用辅料制成：所述化合物（X）中R为H、甲基一种；所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利2～3重量份、化合物（X）1重量份。2.根据权利要求1所述的口服抗血栓药物，其特征在于，所述化合物（X）中R为甲基，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利2重量份、化合物（X）1重量份。3.根据权利要求1所述的口服抗血栓药物，其特征在于，所述化合物（X）中R为甲基，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利3重量份、化合物（X）1重量份。4.根据权利要求1所述的口服抗血栓药物，其特征在于，所述化合物（X）中R为H，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利2重量份、化合物（X）1重量份。5.根据权利要求1所述的口服抗血栓药物，其特征在于，所述化合物（X）中R为H，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物（X）的重量份比为卡托普利3重量份、化合物（X）1重量份。6.根据权利要求1至5...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玉清，张晶，宋安祥，
申请(专利权)人：张玉清，
类型：发明
国别省市：山东,37