一种治疗帕金森药物用中间体5-硝基香草酸的制备方法技术

本发明专利技术属于化药制备技术领域，具体涉及一种治疗帕金森药物用中间体5‑硝基香草酸的制备方法。本发明专利技术对磺酸官能化的磁性纳米材料采用锌离子进行改性得到锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料，作为催化剂催化硝酸盐对香草酸进行选择性硝化得到5‑硝基香草酸，本发明专利技术催化体系收率高、且催化材料能够回收套用，也可以对其它芳香族化合物进行硝化反应。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗帕金森药物用中间体5-硝基香草酸的制备方法
本专利技术属于化药制备
，具体涉及一种治疗帕金森药物用中间体5-硝基香草酸的制备方法。
技术介绍
奥匹卡朋为一新的外周儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂，于2016年06月获得EMA批准在欧盟上市，用于联合左旋多巴及其多巴脱羧酶抑制剂治疗成人帕金森病和剂末症状波动患者。由逆合成分析可知5-硝基香草酸是制备奥匹卡朋的关键中间体，文献WO2013089573A1/US2014350057A1中已经报道相应合成方法，如Scheme1所示：5-硝基香草酸可由香草酸直接硝化制备而成，反应方程式如Scheme2所示：J.Med.Chem.2010,53,3396–3411中采用硝酸/醋酸体系在20℃下进行区域选择性反应，收率为55％；Chem.Lett.2016,45,439–441中采用硝酸/醋酸体系在20℃反应0.5h，加入到冰水中淬灭反应、过滤、水洗干燥后粗品收率仅为44％；WO2013089573A1中报道了采用硝酸/醋酸体系进行硝化粗品收率为53％，纯度为87.9％；采用醋酸进行重结晶，纯度达到99.7％，结晶收率为70％。现有技术报道的硝酸/醋酸体系硝化收率均不高，是由于在在硝化过程中存在脱羧后原位硝化副产2-甲氧基-4-硝基苯酚或者脱羧后二硝基化形成二硝基愈创木酚即6-甲氧基-2,4-二硝基苯酚(JournaloftheAmericanChemicalSociety,1946,68,1100-1101)，潜在副反应方程式如Scheme3所示：所以开发一种硝化工艺来替代现有工艺，解决香草酸硝化制备5-硝基香草酸产品收率低、环境污染大的问题具有重要现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中治疗帕金森药物奥匹卡朋中间体5-硝基香草酸制备过程中硝化反应选择性差、反应收率低、产品纯度低的缺陷，提供一种治疗帕金森药物用中间体5-硝基香草酸的制备方法；本专利技术对磺酸官能化的磁性纳米材料采用锌离子进行改性得到锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料，作为催化剂催化硝酸盐对香草酸进行选择性硝化得到5-硝基香草酸，本专利技术催化体系收率高、且催化材料能够回收套用，也可以对其它芳香族化合物进行硝化反应。根据本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料的制备方法，包括如下步骤：1)磁性氧化铁纳米球1.0g分散在100ml乙醇中，然后加入3-8mmol硝酸锌搅拌均匀后滴加氨水调节体系pH至10-10.5，然后滴加正0.6g硅酸乙酯，40-60℃下搅拌16-18h后降温至室温、过滤、乙醇淋洗后干燥至恒重得锌掺杂改性的磁性纳米材料；本专利技术通过溶胶-凝胶法将锌掺杂的硅胶包覆到磁性氧化铁纳米球的表面，以磁性氧化铁纳米球为核，以锌掺杂的硅胶为壳，形成壳核结构的锌掺杂改性的磁性纳米材料；2)将1.0g锌掺杂改性的磁性纳米材料置于正庚烷中超声分散均匀，控制体系温度为0-5℃滴加磺化剂4-6mmol，滴加结束后升温至室温反应6-8h，然后过滤、丙酮淋洗后干燥得锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料；本专利技术采用磺化剂对壳核结构的锌掺杂改性的磁性纳米材料进行磺酸化得锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料。优选的，步骤1)所述硝酸锌的加入量为5mmol；研发过程中申请人惊奇的发现，添加少量硝酸锌作为掺杂剂可提高锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料的催化性能，促使香草酸进行选择性硝化生成5-硝基香草酸；优选的，步骤2)所述磺化剂为氯磺酸或浓硫酸。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料的用途，在溶剂和硝酸盐的存在下，用于催化香草酸进行选择性硝化制备5-硝基香草酸。优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、氮氮二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)；进一步优选为二甲基亚砜；优选的，所述硝酸盐为亚硝酸钠、硝酸钠、硝酸钾、硝酸银、硝酸铵或硝酸铈铵，进一步优选为硝酸铵；优选的，所述锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料的用量为香草酸重量的0.5wt％-10.0wt％；优选的，所述硝酸盐摩尔用量为香草酸摩尔量的1.2-2.0倍。本专利技术筛选金属盐对磺酸官能化的磁性纳米材料进行改性，得出采用硝酸锌作为改性剂制备出的锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料能够高选择性的催化香草酸制备奥匹卡朋中间体5-硝基香草酸，与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1)本专利技术首次采用锌盐作为改性剂对磺酸官能化的磁性纳米材料改性，制备出锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料；2)本专利技术制备的锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料可高选择性的催化香草酸制备奥匹卡朋中间体5-硝基香草酸，杜绝了硝酸/醋酸体系硝化选择性差、收率低的缺陷；3)本专利技术制备的锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料可通过简单过滤或磁铁吸附即可将其在反应结束后从反应液中分离，重复使用；多次使用后可通过稀硫酸超声浸渍使其活性活化；4)本专利技术制备的锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料可作为催化剂催化芳香族化合物进行硝基化反应制备其它药物中间体。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本专利技术进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本专利技术的范围。磁性氧化铁纳米球来源于南京先丰纳米材料科技有限公司，货号为100971；香草酸来自上海伯致化工有限公司，纯度为99.5％；2-甲氧基-4-硝基苯酚和6-甲氧基-2,4-二硝基苯酚标准品均来自于百灵威科技有限公司，采用标准品进行HPLC定位确定反应中是否存在两种副产物的生成；香草酸制备5-硝基香草酸的HPLC检测方法：色谱柱：PhenomenexLunaC18(4.6mmX250mm，5μm)，流动相：0.1v％甲酸水溶液(A)-甲醇(B)，梯度洗脱(0-25min，5v％-15v％B；25-50min,15v％-40v％B；50-60min,40v％-90v％B),流速为0.9ml/min,柱温35℃，检测波长260nm。实施例1制备金属掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料：1)磁性氧化铁纳米球1.0g分散在100ml乙醇中，然后加入5mmol硝酸盐搅拌均匀后滴加氨水调节体系pH至10-10.5，然后滴加正0.6g硅酸乙酯，40-60℃下搅拌16-18h后降温至室温、过滤、乙醇淋洗后干燥至恒重得硝酸盐掺杂改性的磁性纳米材料；2)将1.0g硝酸盐掺杂改性的磁性纳米材料置于80ml正庚烷中超声分散均匀，控制体系温度为0-5℃滴加氯磺酸5mmol，滴加结束后升温至室温反应6-8h，然后过滤、丙酮淋洗后干燥得不同金属盐掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料。采用不同硝酸盐制备出的金属盐掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料作为催化剂，以硝酸钠作为硝化剂在二甲基甲酰胺(DMF)中催化香草酸制备奥匹卡朋中间体5-硝基香草酸，具体方法如下：三口烧瓶中依次加入底物香草酸(1.68g，10mmol)、金属盐掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料(0.084g，5.0wt％)、硝酸钠(1.02g，12mmol)和溶剂二甲基甲酰胺(DMF)在50-60℃下搅拌反应，每隔1h取反应液进行HPLC检测，当前后两次取样检测反应液中底物香草酸不再变化时，停止反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1）磁性氧化铁纳米球1.0g分散在100ml乙醇中，然后加入3‑8mmol硝酸锌搅拌均匀后滴加氨水调节体系pH至10‑10.5，滴加正0.6g硅酸乙酯，40‑60℃下搅拌16‑18h后降温至室温、过滤、乙醇淋洗后干燥至恒重得锌掺杂改性的磁性纳米材料；2）将1.0g锌掺杂改性的磁性纳米材料置于正庚烷中超声分散均匀，控制体系温度为0‑5℃滴加磺化剂4‑6mmol，滴加结束后升温至室温反应6‑8h，然后过滤、丙酮淋洗后干燥得锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料。

【技术特征摘要】
1.一种锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1）磁性氧化铁纳米球1.0g分散在100ml乙醇中，然后加入3-8mmol硝酸锌搅拌均匀后滴加氨水调节体系pH至10-10.5，滴加正0.6g硅酸乙酯，40-60℃下搅拌16-18h后降温至室温、过滤、乙醇淋洗后干燥至恒重得锌掺杂改性的磁性纳米材料；2）将1.0g锌掺杂改性的磁性纳米材料置于正庚烷中超声分散均匀，控制体系温度为0-5℃滴加磺化剂4-6mmol，滴加结束后升温至室温反应6-8h，然后过滤、丙酮淋洗后干燥得锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）所述硝酸锌的加入量为5mmol。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）所述磺化剂为氯磺酸或浓硫酸。4.一种权...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓菊，王庆丰，
申请(专利权)人：刘晓菊，
类型：发明
国别省市：山东,37