近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法及其在光热治疗与药物控释中的应用技术

本发明专利技术公开了一种近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法及其在光热治疗与药物控释中的应用，解决了现有技术中材料光热转换效率较低和难以实现光热与药物协同治疗的问题。本发明专利技术先利用聚乙烯吡咯烷酮作配位剂，在甘油/乙醇混合溶剂中制备出铋复合物前驱体微球；然后以铋复合物微球为模板，选择L‑半胱氨酸作硫源和表面修饰剂，水热合成得到L‑Cys/Bi2S3空心球，该空心球由纳米棒组成，平均粒径为250~300 nm。本发明专利技术所得到的硫化铋空心球具有明显增强的近红外光捕获能力和光热转换效应，并具有较强的药物负载和控释性能，可用于肿瘤光热消融与药物化疗的联合治疗。

【技术实现步骤摘要】
近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法及其在光热治疗与药物控释中的应用
本专利技术属于生物医学技术和纳米材料科学领域，涉及肿瘤光热成像与光热治疗
，具体涉及一种近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法及其在光热治疗与药物控释中的应用。
技术介绍
铋（Bi）是唯一兼具相对价廉、低毒和低放射性等特性的金属元素。由于独特的“绿色”性质，铋化合物在医药卫生与环境能源领域得到了广泛应用。Bi2S3是一种具有层状结构的窄禁带半导体材料（Eg≈1.3eV），窄能隙和大吸光率使其成为理想的近红外光吸收材料，其吸光性能取决于带宽、纳米结构、形貌与尺寸。光热治疗（photothermaltherapy，PTT）是基于光热试剂对近红外光进行吸收（NIR，λ=700~1100nm）并将其转化为热量，使肿瘤部位温度升高，从而诱导细胞凋亡或对细胞产生直接致死效应的一种微创肿瘤治疗技术。目前，肿瘤光热治疗面临的瓶颈问题是材料生物相容性差、光热转换效率低、药物负载量小与精准释放难。空心微球具有低密度、大比表面积、大空腔容积和高流动性等特性，在催化、传感、储氢及药物控释方面有良好的应用前景。最近研究表明，纳米空心球还具有光富集效应。鉴于此，特提出本专利技术技术方案，构建半胱氨酸修饰的新型L-Cys/Bi2S3空心球，为实现肿瘤的高效光热消融与药物协同治疗提供技术保障。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术的第一目的在于提供了一种集光热治疗与药物输送于一体的近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法。本专利技术的第二目的在于提供近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球用于制备具有光热治疗效应的药物或者用于制备光热转换器件。本专利技术的第三目的在于提供近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球作为分子探针用于CT成像检测或者作为药物载体用于药物负载和控释，由于空心球表面修饰有L-半胱氨酸，因此具有较好的生物相容性。本专利技术为实现上述目的采用如下技术方案，近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将铋盐溶于甘油与乙醇的混合溶剂中得到摩尔浓度为0.05~0.10mol/L的铋盐溶液，再将聚乙烯吡咯烷酮加入到上述混合溶液中，于140~180℃进行溶剂热反应3~6小时，反应结束后自然冷却至室温，然后经离心分离、洗涤和干燥处理制得铋复合物微球；步骤S2：将步骤S1制得的铋复合物微球分散于蒸馏水中，再加入L-半胱氨酸后搅拌得到混合溶液，将混合溶于于140~160℃水热反应6~12小时，反应结束后自然冷却至室温，经离心分离、洗涤和干燥处理制得具有较好生物相容性的近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球。进一步优选，所述铋盐为五水硝酸铋或氯化铋。进一步优选，所述甘油与乙醇的混合溶剂中甘油与乙醇的体积比为1:1~1:1.5。进一步优选，所述L-半胱氨酸与铋复合物的投料摩尔比为2:1~3:1。进一步优选，所述近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球为单分散的、大小均匀一致的、由纳米棒堆积而成的平均粒径为250~300nm的空心球。本专利技术通过上述方法制备的近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球用于制备具有光热治疗效应的药物或者用于制备光热转换器件。本专利技术通过上述方法制备的近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球作为分子探针用于CT成像检测或者作为药物载体用于药物负载和控释。进一步优选，所述药物为抗癌药物阿霉素（DOX），用于实现肿瘤光热消融与药物化疗的联合治疗。与现有技术相比，本专利技术通过制备丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮共配位的铋复合物微球，然后以此铋复合物为模板和铋源，再用L-半胱氨酸作为硫源和表面修饰剂，反应制得半胱氨酸修饰的硫化铋空心纳米球，实现了多功能多模式一体化光热诊疗。另外，本专利技术具有简便易行、所需设备少、制备成本低、易于工业化的特点，没有使用强酸、强碱和有毒反应原料，是一种环境友好的绿色方法。具体的有益效果和优点体现如下：（1）硫化铋纳米材料是一种具有潜在应用价值的CT造影剂。铋元素的X-射线消光系数比碘高、用量小、毒性低。（2）硫化铋空心球的大比表面积能增加药物分子的吸附位点，提高药物负载能力。同时大的内部空腔亦能为药物负载提供场所，进而实现药物的控制释放。（3）硫化铋空心球的空心结构可以实现红外光在其空腔内的多重反射和散射，提高近外光的捕获率，从而提高光热转换效率。（4）半胱氨酸通过S-Bi键合作用修饰在硫化铋表面，能够有效提高探针的生物相容性。空心球的低密度能提高其在水中的分散性和稳定性。附图说明图1为L-Cys/Bi2S3空心球的合成路线示意图；图2为L-Cys/Bi2S3空心球的扫描电镜（SEM）和透射电镜（TEM）照片；图3为L-Cys/Bi2S3空心球的X-射线衍射（XRD）图谱；图4为纯L-半胱氨酸和L-Cys/Bi2S3空心球的傅里叶变换红外（FT-IR）图谱；图5为L-Cys/Bi2S3空心球和实心球的紫外-可见漫反射（UV-Vis-NIRDRS）图谱；图6为L-Cys/Bi2S3空心球和实心球的光热性能测试图（808nm，1W/cm2）；图7为L-Cys/Bi2S3空心球水溶液在激光照射下加热（激光开）和冷却（激光关）过程的温度变化曲线；图8为L-Cys/Bi2S3空心球和实心球的N2吸附-脱附曲线；图9为L-Cys/Bi2S3空心球和实心球负载前后DOX吸收光谱变化；图10为不同pH条件下L-Cys/Bi2S3/DOX释放曲线。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1（1）铋复合物微球的制备：以60mL乙醇-甘油混合溶液（V乙醇:V甘油=1:1）作为溶剂，室温下磁力搅拌0.5小时后，加入1.4550gBi(NO3)3•5H2O，搅拌使硝酸铋完全溶解形成澄清溶液。然后加入0.5g聚乙烯吡咯烷酮（PVP），继续磁力搅拌1小时得到混合溶液。将混合溶液转移至100mL聚四氟乙烯内衬高压反应釜中，密封、置于烘箱中于160℃恒温反应3小时。最后将反应釜自然冷却到室温，离心分离收集沉淀，洗涤、干燥，得到铋复合物微球（Gly-Bi-PVP）。（2）L-Cys/Bi2S3空心球的合成：称取0.1g步骤（1）得到的铋复合物微球分散在10mL蒸馏水中，再加入0.242gL-半胱氨酸（L-Cys）并磁力搅拌1小时得到混合溶液。然后将混合溶液转移至50mL聚四氟乙烯内衬高压反应釜中，密封、置于烘箱中于150℃恒温反应8小时。最后将反应釜自然冷却到室温，离心分离收集沉淀，洗涤、干燥得到L-Cys/Bi2S3空心球。图2是实施例1制得的L-Cys/Bi2S3样品的电镜照片。由扫描电镜照片（图2a）可以看出样品为单分散的、大小一致的空心球；透射电镜照片（图2b）进一步表明样品为空心球，直径约为250~300nm。图3是L-Cys/Bi2S3样品的X-射线粉末衍射图谱。图中主要衍射峰位置与单斜晶型Bi2S3（JCPDS84-0279）完全吻合，表明所合成样品为Bi2S3。图4是纯L-半胱氨酸和L-Cys/Bi2S3样品的红外图谱。如图所示，半胱氨酸的红外图谱中2552cm-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将铋盐溶于甘油与乙醇的混合溶剂中得到摩尔浓度为0.05~0.10mol/L的铋盐溶液，再将聚乙烯吡咯烷酮加入到上述混合溶液中，于140~180℃进行溶剂热反应3~6小时，反应结束后自然冷却至室温，然后经离心分离、洗涤和干燥处理制得铋复合物微球；步骤S2：将步骤S1制得的铋复合物微球分散于蒸馏水中，再加入L‑半胱氨酸后搅拌得到混合溶液，将混合溶于于140~160℃水热反应6~12小时，反应结束后自然冷却至室温，经离心分离、洗涤和干燥处理制得具有较好生物相容性的近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球。

【技术特征摘要】
1.近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将铋盐溶于甘油与乙醇的混合溶剂中得到摩尔浓度为0.05~0.10mol/L的铋盐溶液，再将聚乙烯吡咯烷酮加入到上述混合溶液中，于140~180℃进行溶剂热反应3~6小时，反应结束后自然冷却至室温，然后经离心分离、洗涤和干燥处理制得铋复合物微球；步骤S2：将步骤S1制得的铋复合物微球分散于蒸馏水中，再加入L-半胱氨酸后搅拌得到混合溶液，将混合溶于于140~160℃水热反应6~12小时，反应结束后自然冷却至室温，经离心分离、洗涤和干燥处理制得具有较好生物相容性的近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球。2.根据权利要求1所述的近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法，其特征在于：所述铋盐为五水硝酸铋或氯化铋。3.根据权利要求1所述的近红外光富集半胱氨酸修饰的硫化铋空心球的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫云辉，刘林霞，王佳，郭琪莹，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：河南,41