含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及式(I)所示的含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑酰胺类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗结核药物组合物。其中，式(I)中R代表C1‑C3烷基,m代表1或2，n代表1或2，X代表卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。

Imidazo [1,2-a] pyridine-3-amide compounds containing diazospiro fragments and their preparation methods and Applications

The present invention relates to imidazo [1,2 a] pyridine 3 amide compounds containing diazospiro ring fragments as shown in formula (I), their preparation methods and medicinal uses, and anti-tuberculosis drug compositions with them as active ingredients. I n formula (I), R stands for C1 C3 alkyl, m for 1 or 2, n for 1 or 2, and X for halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy.

【技术实现步骤摘要】
含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的一类含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法和应用，以及含有它们的抗结核药物组合物。
技术介绍
结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的慢性传染病。自1980年代末以来,耐药TB,尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升,成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。更有甚者，近年报道了耐药性更为严重的TB,如已在90多个国家或地区发现广泛耐药TB(XDR-TB),在印度和伊朗等国甚至出现完全耐药TB(TDR-TB)，使得TB的流行态势更为严峻,并由此引起了世人的极大恐慌。据报道，2016年全球新增TB患者1040万例(49万例为MDR-TB)，死于TB者130万例，另有37.4万例死于HIV合并感染TB(Geneva:WorldHealthOrganization.GLOBALTUBERCULOSISREPORT2017)。因此，尽快研发具有全新作用机制的抗TB新药,实现对TB的有效控制与治疗刻不容缓(中国新药杂志.2010,19(3):190)。近年来，抗TB新药的研发取得重大突破。作为第一个具有全新结构骨架和作用机制(ATP合成酶抑制剂)的抗TB新药，贝达喹啉(Bedaquiline)在完成IIb临床后直接被美国FDA批准(2012年12月)用于临床治疗MDR-TB。另一个具有全新作用机制(干扰MTB细胞壁的新陈代谢)的抗TB新药-德拉曼尼(Delamanid)同样在完成IIb临床直接被欧盟EMA(2014年4月)批准与优化的背景方案联合治疗MDR-TB。遗憾的是，这两个品种因存在心脏毒性(已有死亡病例报道),仅被WHO推荐用于没有其他临床方案可供选择的成人MDR-TB的治疗。研究发现，贝达喹啉和德拉曼尼的心脏毒性可能与其高脂溶性密切相关(Adv.DrugDeliveryRev.2016,102,2016)。多个科研小组已就此展开对二者的结构优化，以提高其安全性。2011年，瑞士科学家马卡洛瓦等公开了另一类具有全新作用机制(靶点为DprE1)的苯并噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(CN201180055813.5)。代表物PBTZ169目前已完成IIa期临床研究，其良好的水溶性(与哌嗪环的末端N相关)有可能克服其他高脂溶性品种的相关毒性而被业内寄予厚望。2011年，韩国科学家卢载成等公开了一类具有全新作用机制(靶点为QcrB)的N-(苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物的合成与抗结核活性(CN201180020751.4)。其代表物Q203于2015年进入I期临床，目前即将进入II期。据认为，Q203临床研究进展缓慢的原因可能与其高脂溶性引起的毒性以及长半衰期的累积毒性相关。为了克服现有技术所存在的缺陷，本专利技术人进行了广泛的研究，设计合成了一系列结构新颖的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物，并测定了它们的抗结核活性及体内药代动力学性质。最终发现，不同于以往文献报道的3-位含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物在保持优秀抗结核活性的基础上，其水溶性更大，具有更加优越的药代动力学性质及成药性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类由通式(I)表示的具有优秀抗结核活性的水溶性咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物，其中：R代表C1-C3烷基；m、n代表1或2，其中m和n是相同的，或者是不相同的；X代表卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。优选的，本专利技术所述的化合物选自：6-氯-2-甲基-N-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-溴苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-异丙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺7-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(9-(4-氟苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(9-(4-三氟甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(9-(4-三氟甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺本专利技术的另一个目的在于提供式(I)化合物的制备方法，如反应路线1所示。反应路线1将式(Ⅱ)化合物与式(III)化合物，在非极性溶剂存在下并加入缩合剂双(2-氧代-3-唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)，用过量的式(III)化合物来满足需要，在-5℃～40℃，有或无压力条件下搅拌反应2.5～30小时，得式(I)化合物。在反应路线1中，R、X、m和n如前述的定义。在非极性溶剂中加入缩合剂，使式(II)化合物与式(III)化合物通过缩合反应来制备式(I)化合物。用于本反应的非极性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环或环己烷，所述的缩合剂选自双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)。在本专利技术中用作起始物的式(II)化合物为已知化合物,并参考现有出版物中已知的方法可容易地实现，例如LinhuLi等，Heterocycles,2015,91(11):2087-2095。式(III)化合物或国内有商品供应，或参考现有出版物中已知的方法可容易地实现，例如KaiLv等，ACSMedChemLett,2017,8(6):636-641。本专利技术还提供含有如上所定义的式(I)化合物作为活性成分的抗结核组合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物，

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物，其中：R代表C1-C3烷基；m、n代表1或2，其中m和n是相同的，或者是不相同的；X代表卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物，其特征在于，该化合物为：6-氯-2-甲基-N-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-溴苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-异丙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺7-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明亮，汪阿鹏，吕凯，王洪建，郭慧元，陶泽宇，马超，韩冰，马西灿，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11