一种卡培他滨杂质F的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2‑甲基‑1‑丁醇、四氢呋喃、三乙胺、纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，在紫外光的照射下进行反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；（c）将第二混合物的反应液降温至≤‑10℃，调节pH至碱性以进行反应。从而在缩短反应时间的基础上提高产品的纯度，有利于简化工艺步骤。

Preparation of Capecitabine Impurity F

The invention relates to a preparation method of capecitabine impurity F, which comprises the following steps: (a) adding 2 methyl 1 butanol, tetrahydrofuran, triethylamine, nano-titanium dioxide and Nano-ferric tetroxide to the reaction vessel, cooling down to less than 0 C after nitrogen replacement, dropping triphosgene tetrahydrofuran solution, reacting under ultraviolet irradiation, filtering filtrate, and rotating drying; The first mixture is obtained; (b) Potassium carbonate, 2', 3', 2', O acetyl 5', deoxy 5 fluorocytidine and acetone are added to another reaction vessel. After nitrogen replacement, the acetone solution of the first mixture is added to react and the reaction solution of the second mixture is filtered; (c) The reaction solution of the second mixture is cooled to < 10 C, and the pH is adjusted to alkaline for reaction. Therefore, the purity of the product can be improved on the basis of shortening the reaction time, and the process steps can be simplified.

【技术实现步骤摘要】
一种卡培他滨杂质F的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，涉及一种卡培他滨杂质，具体涉及一种卡培他滨杂质F的制备方法。
技术介绍
卡培他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞(嘧啶核)苷，是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结直肠癌等。它在合成过程中需要控制其工艺杂质的含量少于0.15%（重量比）。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。卡培他滨不仅包含美国药典40版卡培他滨质量标准中提到的10项杂质，还存在其他杂质。卡培他滨杂质对卡培他滨的深入研究具有重大意义，现有技术中已经披露了卡培他滨杂质A、杂质B、杂质C等以及所述杂质的合成方法，而卡培他滨的其它杂质的合成路线未见公开。
技术实现思路
本专利技术目的是为了克服现有技术的不足而提供一种卡培他滨杂质F的制备方法。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2-甲基-1-丁醇、四氢呋喃、三乙胺、纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，在紫外光的照射下进行反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；所述纳米二氧化钛、纳米四氧化三铁和三光气的质量比为5~10：5~10：100；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；（c）将第二混合物的反应液降温至≤-10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。优化地，步骤（a）中，所述纳米二氧化钛为锐钛矿型。优化地，步骤（a）中，过滤获得的滤饼用四氢呋喃洗涤多次。优化地，步骤（a）中，反应的时间为0.5~1h。由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：本专利技术卡培他滨杂质F的制备方法，通过添加纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁并结合紫外光的照射，这样能够促进2-甲基-1-丁醇的酰基化，从而在缩短反应时间的基础上提高产品的纯度，有利于简化工艺步骤。附图说明图1为本专利技术卡培他滨杂质F的合成路线图；图2为实施例1中获得的卡培他滨杂质F的核磁图谱。具体实施方式本专利技术卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2-甲基-1-丁醇、四氢呋喃、三乙胺、纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，在紫外光的照射下进行反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；所述纳米二氧化钛、纳米四氧化三铁和三光气的质量比为5~10：5~10：100；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；（c）将第二混合物的反应液降温至≤-10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。通过添加纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁并结合紫外光的照射，这样能够促进2-甲基-1-丁醇的酰基化，从而在缩短反应时间的基础上提高产品的纯度，有利于简化工艺步骤。步骤（a）中，所述纳米二氧化钛为锐钛矿型；步骤（a）中，过滤获得的滤饼用四氢呋喃洗涤多次；步骤（a）中，反应的时间为0.5~1h。步骤（b）中，过滤获得的滤饼用丙酮洗涤多次；这样均有利于提高产品的得率。步骤（b）中，所述第一混合物的丙酮溶液分两次滴加，中间间隔1小时；步骤（b）中，滴加第一混合物的丙酮溶液后自然升温过夜，以简化工艺步骤并不影响产品收率和纯度。步骤（c）中，滴加质量含量为5~20%的氢氧化钠溶液以调节pH至12；步骤（c）中，在碱性和低温条件下反应20~40min；步骤（c）中，用浓盐酸调节至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，这也是为了保证产品收率和纯度。下面将结合附图实施例对本专利技术进行进一步说明。实施例1本实施例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，如图1所示，它包括以下步骤：（a）向250mL三口瓶中加入2-甲基-1-丁醇（CAS:137-32-6）（7.5g，1.0eq）、四氢呋喃（40mL）、三乙胺（8.6g，1.0eq）、纳米二氧化钛（锐钛矿型，2.5g）和纳米四氧化三铁（2.5g），氮气置换3次，降温至0℃，滴加三光气（25.3g，1.0eq）的四氢呋喃（40mL），滴加完成后升至室温反应0.5小时；反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤2次，滤液旋干得第一混合物（直接投下步反应，即化合物2）；（b）向500mL三口瓶中加入碳酸钾（23.5g，2.0eq）、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷（CAS:161599-46-8，22g，0.8eq）和丙酮（100ml），氮气置换3次，分两次缓慢滴加化合物2的丙酮（50mL）溶液，中间间隔1小时，滴加完毕后自然升温过夜；反应液过滤，滤饼用丙酮洗涤2次，滤液即为第二混合物的反应液（即化合物3的反应液，直接投下步反应）；（c）将化合物3的反应液降温至-15℃，缓慢滴加10%氢氧化钠溶液（100mL），调节pH至12左右，温度维持在低温反应30分钟，TLC监测反应完全；用浓盐酸将反应液调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，经柱层析得到11.8g化合物1（即卡培他滨杂质F，CAS910129-15-6；其核磁图谱见图2所示；纯度99.9%）。实施例2本实施例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）中，加入锐钛矿型纳米二氧化钛（锐钛矿型，1.3g）和纳米四氧化三铁（2.6g），随后升至室温反应1小时；最终经柱层析得到11.5g化合物1。实施例3本实施例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）中，加入锐钛矿型纳米二氧化钛（锐钛矿型，2.4g）和纳米四氧化三铁（1.3g），随后升至室温反应45min；最终经柱层析得到11.6g化合物1。对比例1本例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）中，向250mL三口瓶中加入2-甲基-1-丁醇（CAS:137-32-6）（7.5g，1.0eq）、四氢呋喃（40mL）和三乙胺（8.6g，1.0eq），氮气置换3次，降温至0℃，滴加三光气（25.3g，1.0eq）的四氢呋喃（40mL），滴加完成后升至室温反应7小时；反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤2次，滤液旋干得第一混合物（直接投下步反应，即化合物2）；最终经柱层析得到10g化合物1（即卡培他滨杂质F，CAS910129-15-6；其核磁图谱见图2所示；纯度99.9%）。对比例2本例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）中，未加入纳米四氧化三铁，经柱层析得到11.0g化合物1（即卡培他滨杂质F，CAS910129-15-6；其核磁图谱见图2所示；纯度99.9%）。上述实施例只为说明本专利技术的技术构思及特点本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2‑甲基‑1‑丁醇、四氢呋喃、三乙胺、纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，在紫外光的照射下进行反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；所述纳米二氧化钛、纳米四氧化三铁和三光气的质量比为5~10：5~10：100；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；（c）将第二混合物的反应液降温至≤‑10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。

【技术特征摘要】
1.一种卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2-甲基-1-丁醇、四氢呋喃、三乙胺、纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，在紫外光的照射下进行反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；所述纳米二氧化钛、纳米四氧化三铁和三光气的质量比为5~10：5~10：100；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混...

【专利技术属性】
技术研发人员：张红美，
申请(专利权)人：河南福萌商贸有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41