本发明专利技术公开了一种[3+2]环加成合成苯并唑并[3,2‑c]噁唑类化合物的方法，属于有机合成领域。以取代苯并噻/咪唑1和D‑A环氧丙烷2为原料，在Sc(OTf)3、Yb(OTf)3或Ni(ClO4)2·6H2O等路易斯酸催化剂和分子筛添加剂存在下，通过[3+2]环加成，去对称化反应后得到苯并唑并噁唑类化合物3。该方法具有反应化学选择性和非对映选择性好，收率高的优点，产物同时具有两个手性中心。
Synthesis of Benzozoxazole and Oxazole Compounds by [3+2] Cycloaddition
The invention discloses a method for synthesizing benzozoxazole [3,2_c] Oxazoles by [3+2] cycloaddition, belonging to the field of organic synthesis. Benzozoxazole derivatives 3 were synthesized from substituted benzothiazole/imidazole 1 and D_A propylene oxide 2 by cycloaddition in the presence of Lewis acid catalysts such as SC(OTf)3,Yb(OTf)3 or Ni(ClO4)2.6H2O and molecular sieve additives. The method has the advantages of good chemical and non-enantioselectivity and high yield. The product has two chiral centers at the same time.
【技术实现步骤摘要】
[3+2]环加成合成苯并唑并噁唑类化合物的方法
本专利技术涉及[3+2]环加成合成苯并唑并噁唑类化合物的方法，属于有机化学中的环加成脱芳构化
技术介绍
苯并唑基本骨架是一类重要的药物结构单元，广泛存在于药物分子当中，具有抗癌、抗病毒、抗高血压、抗凝血、抗菌、抗惊厥、抑制胃酸分泌、镇痛等多种治疗应用价值。氢化的多环苯并唑类骨架也常见于天然产物和活性分子当中。运用苯并唑类化合物的去芳构化反应，构建复杂结构的非芳族苯并唑结构骨架的杂环化合物，具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术采用苯并唑类化合物和D-A环氧丙烷作为原料，在路易斯酸作为催化剂和分子筛添加剂下经过[3+2]环加成脱芳构化一步合成了苯并唑并噁唑类化合物。该方法为合成氢化的苯并唑并噁唑类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。[3+2]环加成合成氢化的苯并唑并噁唑类化合物的方法，其特征在于，包括如下操作：以取代苯并噻/咪唑1和D-A环氧丙烷2为原料，在路易斯酸催化剂和分子筛添加剂存在下，反应得到苯并唑并噁唑类化合物3。反应方程式如下：其中：R1选自Cl、Br、NO2、Me、MeO、H；R2选自Me、Et、Bn；Ar选自Ph、2-ClC6H4、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、3-CH3OC6H4、3-BrC6H4、4-FC6H4、4-ClC6H4、4-CH3OC6H4、3,4-di-ClC6H3、3,4-di-CH3C6H3、3,4,5-tri-OCH3C6H2、X选自S、N。进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸催化剂选自Ni(ClO4)2·6H2O、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3或Ni(OTf)2。优选催化剂为Sc(OTf)3。进一步地，在上述技术方案中，所述取代苯并噻/咪唑1，D-A环氧环丙烷2、路易斯酸催化剂的摩尔比为1-2:1-2:0.1-0.2。进一步地，在上述技术方案中,所述反应在溶剂中进行，溶剂选自1,2-二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷或氯仿。进一步地，在上述技术方案中，所述分子筛添加剂选自或分子筛。进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自25℃至60℃。进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要惰性气体保护下操作，惰性气体优选氮气。进一步地，得到苯并唑类并噁唑类化合物3可以进一步衍生以得到不同类型的衍生产物，采用还原剂进行还原，通过控制不同的反应温度得到具有单羟甲基苯并唑并噁唑类化合物4或双羟甲基苯并唑并噁唑类化合物5。进一步地，还原剂选自NaBH4，LiAlH4等，优选NaBH4。进一步地，在上述技术方案中，采用还原剂进行还原的过程中，还原单酯基生成化合物4选自0℃，还原双酯基生成化合物5选自40℃。在上述反应条件下，经过反应纯化后，对于不同的底物分离收率40％-96％。专利技术有益效果：本专利技术以取代苯并噻/咪唑1和D-A环氧丙烷2为原料，通过[3+2]环加成，去对称化反应后，一步即可得到氢化的苯并唑并噁唑类化合物3，产物同时具有两个手性中心。反应原料易得，产物结构丰富，产物化学选择性和非对映选择性高，产物收率最高可达96％。具体实施方式实施例1a除非特别说明，反应的步骤如下：催化剂(20mol％)，1a(0.1mmol)，1.0mL溶剂，2a(0.2mmol)，活化的MS(60mg)在N2保护下室温反应16小时。b反应温度。c分离收率，d.r>20:1通过核磁测试粗产物确定。d反应时间：3天。e没有MS。DCM＝二氯甲烷，DCE＝1,2-二氯乙烷，MS＝分子筛，Tf＝三氟甲磺酰基，nr＝无反应。在反应条件的筛选过程中，首先考察了Lewisacid对反应的影响(entries1-8)。同时通过对照不同溶剂对反应的影响且考虑到溶剂是否容易挥发，最终确定了Sc(OTf)3为最佳催化剂，DCE为最佳反应溶剂。反应条件的考察操作(以entry15为例)：向10mLSchlenk管中加入Sc(OTf)3(4.9mg，0.01mmol，10mol％)和分子筛(60.0mg)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后在室温下通过注射器分别加入溶有苯并噻唑1a(13.5mg，0.1mmol，1.0eq)的DCE(0.5mL)溶液和溶有苯基环氧乙烷二羧酸二乙酯2a(52.8mg，0.2mmol，2.0eq)的DCE(0.5ml)溶液。然后将混合物在室温下搅拌72小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/30)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到产物3aa，为无色油状物，收率93％。实施例2：向10mLSchlenk管中加入Sc(OTf)3(4.9mg，0.01mmol，10mol％)，4-溴苯并噻唑1b(21.4mg，0.1mmol，1.0eq)和分子筛(60.0mg)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后在室温下通过注射器加入溶有苯基环氧乙烷二羧酸二乙酯2a(52.8mg，0.2mmol，2.0eq)的DCE(1.0mL)溶剂。然后将混合物在室温下搅拌72小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚系统(体积比1/30)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到42.9mg无色油状物3ba，收率90％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.64–7.62(m,2H),7.40–7.34(m,3H),7.22(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.16(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.85(t,J＝8.0Hz,1H),6.23(s,1H),4.22–4.14(m,2H),4.01–3.93(m,1H),3.88–3.80(m,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ167.3,166.2,144.9,137.4,130.7,130.4,129.1,128.1,127.7,124.8,120.4,108.4,98.4,89.5,72.3,62.7,62.5,14.0,13.8.HRMScalcdforC21H20BrNNaO5S[M+Na]+500.0138,found500.0129.实施例3：向10mLSchlenk管中加入Sc(OTf)3(4.9mg，0.01mmol，10mol％),5-氯苯并噻唑1d(17.0mg，0.1mmol，1.0eq)和分子筛(60.0mg)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后在室温下通过注射器加入溶有苯基环氧乙烷二羧酸二乙酯2a(52.8mg，0.2mmol，2.0eq)的DCE(1.0mL)溶液。然后将混合物在室温下搅拌72小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚系统(体积比1/30)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到41.6mg无色油状物3da，收率96％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.54(m,2H),7.44–7.37(m,3H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),6.46(s,1H),6.03(s,1H),4.29–4.05(m,4H),1.26(t,J＝7.2H本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.[3+2]环加成合成苯并唑并噁唑类化合物的方法，反应方程式如下：
【技术特征摘要】
1.[3+2]环加成合成苯并唑并噁唑类化合物的方法，反应方程式如下：其特征在于，包括如下步骤：以取代苯并噻/咪唑1和D-A环氧丙烷2为原料，在路易斯酸催化剂和分子筛添加剂存在下，反应得到苯并唑并噁唑类化合物3。2.根据权利要求1中合成苯并唑并噁唑类化合物的方法，其特征在于：R1选自Cl、Br、NO2、Me、MeO、H；R2选自Me、Et、Bn；Ar选自Ph、2-ClC6H4、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、3-CH3OC6H4、3-BrC6H4、4-FC6H4、4-ClC6H4、4-CH3OC6H4、3,4-di-ClC6H3、3,4-di-CH3C6H3、3,4,5-tri-CH3OC6H2、X选自S、N。3.根据权利要求1或2中合成苯并唑并噁唑类化合物的方法，其特征在于：所述路易斯酸催化剂选自：Ni(ClO4)2·6H2O、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3或Ni(OTf)2。4.根据权利要求1或2中合成苯并唑并噁唑类化合物的方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭海明，王东超，张闪闪，谢明胜，渠桂荣，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41
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