动物及人抗锥虫和抗利什曼原虫剂制造技术

本文提供式(I)的氨基嘌呤化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，其中R

Anti-Trypanosome and Leishmania Agent in Animals and Human

Aminopurine compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, tautomers, isotopes or stereoisomers thereof, of which R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】动物及人抗锥虫和抗利什曼原虫剂本申请要求2016年6月2日提交的62/344,759号美国临时申请的权益，该申请的全部内容以引用的方式并入本文。
本文提供某些氨基嘌呤化合物、包含有效量的这类化合物的组合物，以及治疗或预防锥虫病(trypanosomosis)、锥体虫病(trypanosomiasis)或利什曼病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的这类氨基嘌呤化合物。因此，本文还提供用于治疗或预防锥虫病、锥体虫病或利什曼病的所述方法的这类化合物。
技术介绍
已知锥虫属和利什曼原虫属的原生动物会引起动物和人的许多疾病。这些原生动物可通过吸血无脊椎动物、通过机械性传病媒介或以性交的方式传播，并且是被称为锥虫病或锥体虫病和利什曼病的许多疾病的原因。动物非洲锥虫病(AAT)、人非洲锥体虫病(HAT)、查加斯病(Chagasdisease)和利什曼病是导致显著发病率和死亡率的这类寄生虫病。动物锥虫病或非洲动物锥虫病(AAT)是撒哈拉以南非洲地区对牛及其他牲畜最重要的传染性威胁之一，并且其在亚洲和南美洲也是普遍的。非洲动物锥虫病(AAT)仍然是撒哈拉以南非洲地区制约生产性牲畜饲养的最大传染病之一。AAT在这一地区以外也越来越普遍，并且是对南美洲和亚洲动物健康的确定性威胁。锥虫通过被感染的采采蝇(舌蝇属种)的叮咬而传播。某些锥虫属种可通过叮咬苍蝇或通过性交感染而机械性地传播。动物锥虫病临床症状从极急性到慢性不等，并且包括间歇热、贫血、体重减轻、淋巴结肥大、水肿、出血、被毛粗糙、流泪、流产、不育和畜力降低。未经有效治疗的动物随后往往会死亡。存在基于若干化合物家族的兽用杀锥虫药，然而，大多数用于治疗和化学预防的都是50多年前开发的。据报道现有的杀锥虫药具有广泛的抗药性。许多目前用于动物锥虫病的药物治疗指数差，并且有其对人安全性方面的担忧(肉和牛奶残留物以及管理者接触药物)。所有这些目前的疗法都有缺陷，包括抗药性和安全性，迫切需要开发新的杀锥虫剂。也称为昏睡病的人非洲锥体虫病(HAT)是通过已由人或者由携带人致病性寄生虫的动物获得感染的采采蝇(舌蝇属)传播的。在HAT的早期阶段，锥虫在皮下组织、血液和淋巴中繁殖。这也被称为血液-淋巴阶段，其产生发热、头疼、关节痛和瘙痒的发作。在HAT的晚期阶段，寄生虫穿过血脑屏障感染中枢神经系统，被称为神经或脑膜-颅内阶段。症状包括行为改变、意识模糊、感觉障碍、协调性差和睡眠障碍。不经治疗的话，昏睡病被认为是致命的。若干药物用于治疗早期和晚期的HAT，然而，所述治疗因毒性(包括死亡率)、施用复杂且困难、响应率低、抗药性和治疗指数狭窄而受挫。主要在拉丁美洲出现一种不同形式的人锥体虫病，并且被称为美洲锥体虫病或查加斯病，是由克鲁斯锥虫(T.cruzi)锥虫种引起的。查加斯病是通过与被称为接吻虫的吸血锥蝽虫(昆虫)的粪便或尿液接触而被传病媒介传播的。查加斯病主要出现在拉丁美洲的大陆部分，但在美国、加拿大以及许多欧洲和一些西太平洋国家中也越来越多地被侦测到。查加斯病本身存在两个阶段。初始急性阶段在感染后持续约2个月。在急性阶段期间，大量寄生虫在血液中循环，但在大多数情况下不存在症状或症状轻微。在不到50％的被锥蝽虫叮咬的人中，特征性的第一可见征象可能是皮肤病变或一只眼睛的眼睑紫肿。另外患者可能会呈现发热、头疼、淋巴腺肿大、苍白、肌肉痛、呼吸困难、肿胀以及腹痛或胸痛。在慢性阶段期间，寄生虫主要隐藏在心脏和消化肌肉中。多达30％的患者罹患心脏病症，且多达10％的患者罹患消化(通常是食管或结肠肿大)、神经或混合型变化。在以后的几年中，感染可能会导致由心肌和神经系统的渐进性破坏引起的瘁死或心脏衰竭。可用苄硝唑还有硝呋莫司治疗查加斯病。如果在包括先天性传播病例在内的急性阶段发作的感染后不久即给予这两种药物，则这两种药物都能有效治愈该疾病。然而，人被感染的时间较长的话，这两种药物的功效都会降低。利什曼病是由利什曼原虫属的原生动物引起的疾病。主要宿主是哺乳动物，包括人和啮齿动物。通常，利什曼病起因于通过某些种类的沙蝇(例如白蛉亚科(Phiebotominae)和罗蛉属(Lutzomyi))的叮咬发生的利什曼原虫传播。人疾病是动物传染的(即可从非人动物传播)，但一些可在人之间传播。利什曼病有三种主要形式–内脏性(该疾病的最严重形式)、皮肤性(最常见)和粘膜皮肤性。内脏利什曼病(VL；由杜氏利什曼原虫(L.donovani)引起)也被称为黑热病，如果不进行治疗的话，在超过95％的病例中是致死性的。其特征是发热、体重减轻、脾和肝肿大及贫血的无规律发作。其在印度次大陆和东非是高发性地方病。估计全世界每年有200,000至400,000个新发VL病例。超过90％的新病例发生在六个国家：孟加拉国、巴西、埃塞俄比亚、印度、南苏丹和苏丹。黑热病后皮肤利什曼病(PKDL)是内脏利什曼病的后遗症，其通常在面部、上臂、躯干和身体的其他部位出现黄斑、丘疹或结节状皮疹。其主要发生在东非和印度次大陆。其通常在已明显治愈黑热病之后6个月至1年或多年出现，但可能会更早地发生。患有PKDL的人被认为是潜在的黑热病感染源。皮肤利什曼病(CL)是利什曼病的最常见的形式，并且在身体的暴露部位引起皮肤病变，主要是溃疡，留下终身的疤痕和严重的残疾。约95％的CL病例发生在美洲、地中海盆地、中东和中亚。超过三分之二的新CL病例发生在6个国家：阿富汗、阿尔及利亚、巴西、哥伦比亚、伊朗和叙利亚阿拉伯共和国。粘膜皮肤性利什曼病导致鼻、口和咽喉的粘膜的部分或完全破坏。几乎90％的粘膜皮肤性利什曼病病例发生在玻利维亚、巴西和秘鲁。目前的治疗存在安全性/毒性问题(包括心脏毒性)、治愈率不完全、施用困难、治疗持续时间长、缺乏依从性且产生抗药性。(疾病描述和事实获自www.who.org)。因此，仍有必要开发用于上述传染性疾病及其症状的有效治疗剂。在本申请中引用或标识任何参考文献不应被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
技术实现思路
本文提供式(I)的氨基嘌呤化合物其中R1、R2和R3如本文所定义。在一个方面，本文提供如本公开中所述的氨基嘌呤化合物，举例如式(I)的氨基嘌呤化合物或者来自表1或表2的化合物。在一个方面，本文提供包含有效量的如本文所述的氨基嘌呤化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物适合口服、肠胃外、经粘膜、透皮或局部施用。在一个方面，本文提供氨基嘌呤化合物用于治疗或预防锥虫病、锥体虫病和/或利什曼病的用途，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的氨基嘌呤化合物。在另一方面，本文提供氨基嘌呤化合物用于治疗或预防锥虫病、锥体虫病和/或利什曼病的用途，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的氨基嘌呤化合物。在一个方面，本文提供用作药物的氨基嘌呤化合物。提供了用于治疗或预防锥虫病、锥体虫病或利什曼病的方法的氨基嘌呤化合物，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的所述氨基嘌呤化合物。本文提供用于治疗或预防动物锥虫病或非洲动物锥虫病(AAT)的方法的氨基嘌呤化合物，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的所述氨基嘌呤化合物。本文提供用于治疗或预防人非洲锥体虫病(HA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的氨基嘌呤化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.02 US 62/344,7591.一种式(I)的氨基嘌呤化合物：其中：R1是CR1aR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c中的每一者独立地为(C1-4)烷基或(C1-4)烷基(OR)；或者R1a和R1b及它们所连接的碳形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c是(C1-4)烷基；R2是被至少一个NR2、OR、CN、NRC(O)R、CH2OR、CH2NR2、CH2NRCOR、CH2NRCOOR’或杂环基烷基取代的环烷基或芳基；R3是任选被至少一个卤素、CN、(C1-2)烷基或O(C1-2)烷基取代的苯基或吡啶基，其中所述烷基任选被氟化；R是H或(C1-4)烷基；且R’是(C1-4)烷基；条件为所述氨基嘌呤化合物不是4-(2-(叔丁基氨基)-8-((2,6-二氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己-1-醇；4-(2-(叔丁基氨基)-8-((2,4,6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己-1-醇；或4-(2-(叔丁基氨基)-8-((2,4-二氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己-1-醇。2.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中R1是CR1aR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c中的每一者独立地为(C1-2)烷基。3.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中R1是叔丁基、C(CH3)2CH2CH3或C(CH3)2CH2OH。4.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中R1是CR1aR1bR1c，且其中R1a和R1b及它们所连接的碳形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c是(C1-4)烷基。5.如权利要求4所述的氨基嘌呤化合物，其中R1a和R1b及它们所连接的碳形成环丙基、环丁基、环己基或四氢吡喃基。6.如权利要求4所述的氨基嘌呤化合物，其中R1c是CH3。7.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中R1是1-甲基环丙基、1-甲基环丁基、1-甲基环戊基或1-甲基-四氢吡喃基。8.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中R2是被至少一个NR2、OR、CN、NRC(O)R、CH2OR、CH2NR2、CH2NRC(O)R、CH2NRC(O)OR’或杂环基烷基取代的(C3-7)环烷基。9.如权利要求8所述的氨基嘌呤化合物，其中R2是环丁基、环戊基或环己基。10.如权利要求8所述的氨基嘌呤化合物，其中R2被至少一个NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、CN、NHC(O)CH3、N(CH3)C(O)CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2N(CH3)C(O)CH3、CH2NHC(O)OCH3、CH2N(CH3)C(O)OCH3、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基取代。11.如权利要求8所述的氨基嘌呤化合物，其中R2是被NH2、OH、CN、NHC(O)CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OCH3、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基取代的环己基。12.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中R2是被至少一个NR2、OR、CN、NRC(O)R、CH2OR、CH2NR2、CH2NRCOR或CH2NRCOOR’取代的芳基。13.如权利要求12所述的氨基嘌呤化合物，其中R2是被至少一个NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、CN、NHC(O)CH3、N(CH3)C(O)CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2N(CH3)C(O)CH3、CH2NHC(O)OCH3或CH2N(CH3)C(O)OCH3取代的苯基。14.如权利要求12所述的氨基嘌呤化合物，其中R2是被CH2NH2取代的苯基。15.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中R3是被至少一个卤素、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基取代的苯基。16.如权利要求15所述的氨基嘌呤化合物，其中R3被至少一个F、Cl、CHF2、CF3或OCF3取代。17.如权利要求15所述的氨基嘌呤化合物，其中R3是间位取代的苯基。18.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中R3是被至少一个卤素、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基取代的吡啶基。19.如权利要求18所述的氨基嘌呤化合物，其中R3被至少一个F、Cl、CHF2、CF3或OCF3取代。20.如权利要求18所述的氨基嘌呤化合物，其中R3被至少一个Cl或CF3取代。21.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中所述氨基嘌呤化合物选自表1。22.如权利要求1所述的氨基嘌呤化合物，其中所述氨基嘌呤化合物是：9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-(1-甲基环丁基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-叔戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、N8-(3-氯苯基)-9-((1s,4s)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-叔丁基-N8-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N8-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(2,3-二氟苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、(1s,4s)-4-(8-(3-氯苯基氨基)-2-(1-甲基环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己醇、N-(((1s,4s)-4-(8-(3-氯苯基氨基)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己基)甲基)乙酰胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-(1-甲基环戊基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-叔戊基-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、((1s,4s)-4-(8-(3-氯苯基氨基)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己基)甲基氨基甲酸甲酯、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-叔丁基-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-(1-甲基环戊基)-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-叔丁基-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-叔丁基-N8-对甲苯基-9H-嘌呤-2,8-二胺、((1s,4s)-4-(8-(3-氯苯基氨基)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己基)甲醇、9-((1R,3S)-3-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、N8-(3-氯苯基)-9-((1s,4s)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-叔丁基-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-叔戊基-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、(1s,4s)-4-(2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲腈、N-((1s,4s)-4-(8-(3-氯苯基氨基)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己基)乙酰胺、((1r,4r)-4-(8-(3-氯苯基氨基)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己基)甲醇、9-((1s,4s)-4-氨基环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-氨基环己基)-N2-叔丁基-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1r,4r)-4-氨基环己基)-N2-叔丁基-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-(4-(氨基甲基)苯基)-N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(5-氯吡啶-3-基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N8-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-(3-氨基环丁基)-N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、9-(3-氨基环丁基)-N2-叔丁基-N8-(3,4-二氯苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-((1s,4s)-4-(哌啶-1-基甲基)环己基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-((1s,4s)-4-(吗啉代甲基)环己基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：史黛西·S·卡南，纳塔利·安妮·哈夫雷拉克，迈克尔·约翰·威蒂，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US