治疗肥胖症的方法技术

本发明专利技术提供用于治疗肥胖症和超重的GPR84激动剂和GPR120激动剂的组合物和药物组合物。本发明专利技术相应地提供了治疗方法以及用于治疗肥胖症和超重的试剂盒。

Treatment of obesity

The invention provides compositions and pharmaceutical compositions of GPR84 agonists and GPR120 agonists for treating obesity and overweight. The invention accordingly provides a treatment method and a kit for treating obesity and overweight.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肥胖症的方法
本专利技术涉及治疗肥胖症的方法。还描述了可用于治疗肥胖症和相关病症的组合物。
技术介绍
肥胖症和超重是现代医学和社会面临的一些主要健康挑战。2016年世界卫生组织将超重和肥胖症的共同健康后果定义为:心血管疾病(主要是心脏病和中风)，心血管疾病是2012年的主要死因；糖尿病；肌肉骨骼疾病(特别是骨关节炎)；和一些癌症(子宫内膜、乳房和结肠)。旁路手术是肥胖症和II型糖尿病的有效治疗方法。它通过将摄取的食物直接分流到肠道的下部来起作用，因此未被吸收的营养素刺激肠道衬里细胞释放肠道激素。这些激素减轻了大脑中的饥饿感，并且它们同时刺激胰腺产生胰岛素(Bueter&leRouxIntJObes(Lond)35Suppl3:S35-9(2011))。确切地说，哪种营养素会导致这种效应，以及它们释放哪种激素，以及如何释放未被完全理解。目前基于蛋白质的减肥方法使用含有显著热量值的较大口服负荷。它们仅刺激体系的一部分，并且在到达下肠道之前大部分或完全被吸收。因此，食物摄入的减少是最小的，并且制剂必须由对象制备而使得其不方便。而且味道差，依从性低。其他减肥疗法包括使用脂肪酶抑制剂(例如)和蛋白质奶昔(例如)。还有正开发为皮下治疗的合成的胰多肽((Tanetal.BrJClinPharmacol2012；73:232-9))。可获得用于递送至肠腔中的药物的靶向释放制剂。最近的开发现在允许它们在大肠内特异性释放(VarumetalEurJPharmBiopharm.84(3):573-7(2013))。迄今为止，这些制剂已设计用于递送用于治疗炎性肠病的抗炎药(VieiraetalCarbohydrPolym.93:512-7(2013))。然而，对于使用用于递送已知活化肠内分泌细胞的营养素的这种技术以治疗肥胖症3(ChambersetalGut64(11):1744-54(2015)anddoi:10.1136/gutjnl-2014-307913.Epub2014Dec10)和II型糖尿病(MaetalDiabetologia56:1236-42(2013))的兴趣正在增长。尝试以这种方式治疗肥胖症到目前为止还没有成功。当将月桂酸(椰子油的成分)通过鼻胃管灌注进小肠时，月桂酸比其他脂肪酸更有力地减少食物摄入(FeltrinetalAmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol287:R524-33(2004)；FeltrinetalAmJClinNutr87:1181-7(2008))。月桂酸通过增加肠道激素(如肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1))的血浆水平来实现这一点。有证据表明被称为GPR84的月桂酸受体(Oh&LagakosCurrOpinClinNutrMetabCare14:322-7(2011)；WangetalJBiolChem281:34457-64(2006))定位在人肠中含有5-羟色胺和PYY/GLP-1的肠内分泌细胞上(Symondsetal.Gut64:618-26(2015))。还显示月桂酸在涉及磷酸化细胞外信号相关激酶(pERK)的这些细胞中活化下游信号传导通路，而其他营养素可以活化相同细胞，但是不通过pERK。相反地，其他营养素活化pCalmodulin激酶II(pCAMKII)，这是与pERK平行的通路。这样一种营养素是α-亚麻酸(亚麻籽油的成分)，α-亚麻酸通过特定的受体-GPR120起作用。GPR120敲除小鼠是肥胖的，因而人们对用该受体来治疗肥胖症(IchimuraetalNature483:350-4(2012)；Ulven&ChristiansenAnnu.Rev.Nutr.,35,239-263(2015))或糖尿病(HirasawaetalNatureMedicine,11(1),90-94(2005))存在极大兴趣。因此，需要一种安全有效的肥胖症和超重的治疗方法。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供用于治疗肥胖症和超重的组合物，该组合物包含GPR84激动剂和GPR120激动剂。所提及的GPR84激动剂和GPR120激动剂包括其变体和衍生物。当GPR84激动剂或GPR120激动剂是脂肪酸分子时，合适的变体和衍生物包括其酯。脂肪酸酯可以是与任何含有羟基官能团的有机化合物(如醇)形成。由甘油形成的酯包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。因此，本文提及的酯包括相关脂肪酸或分子的相应的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。该激动剂可以是完全或部分激动剂。GPR84激动剂包括：碳链长度为C9至C14的中链游离脂肪酸(FFA)，例如月桂酸(C12:0)、壬酸(C9:0)、癸酸(C10:0)、十一烷酸(C11:0)、十三烷酸(C13:0)和肉豆蔻酸(C14:0)，或其酯；和其他化合物，例如3,3'-二吲哚基甲烷(也称为3,3'-甲烷二基双(1H-吲哚))。在一种实施方式中，GPR84激动剂选自月桂酸(C12:0)、十一烷酸(C11:0)和癸酸(C10:0)，或其酯。合适地，GPR84激动剂是月桂酸。其他GPR84激动剂包括2-戊基硫代嘧啶-4,6-二醇、6-壬基吡啶-2,4-二醇、蒽贝素(十一烷基-1,4-苯醌)或其酯。LiuetalACSMed.Chem.Lett.30March2016(DOI:10.1021/acsmedchemlett.6b00025)中描述了一系列2-烷基嘧啶-4,6-二醇衍生物。GPR120激动剂包括ω-3脂肪酸，或其酯和其他类似物化合物，例如[3-(4-((4-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(TUG891)或其酯。ω-3脂肪酸是多不饱和脂肪酸(PUFA)，例如α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、或其酯。α-亚麻酸(ALA)含有3个不饱和碳-碳双键(n-3)，也称为(9Z,12Z,15Z)-9,12,15-十八碳三烯酸或顺式,顺式,顺式-9,12,15-十八碳三烯酸。α-亚麻酸(ALA)有时也被称为18:3。二十碳五烯酸(EPA)(或廿碳五烯酸)有时被称为20:5(n-3)。该分子的正式名称为(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-廿碳五烯酸。二十二碳六烯酸(DHA)也被称为(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，并且包含6个不饱和碳-碳双键22:6(n-3)。其他GPR120激动剂包括4-甲氧基-N-(2,4,6-三甲基苯基)苯磺酰胺、4-(4-{2-[苯基(吡啶-2-基)氨基]乙氧基}苯基)丁酸、3-(4-((4-氟-4'-甲基-(1,1'-联苯基)-2-基)甲氧基)-苯基)丙酸(OhNatureMedicine,20(8)942-949(2014))和灰叶酸或其酯。WO2015/134039中公开了其他GP120激动剂，描述了一类异噻唑衍生物(还参见Abdel-MagidACSMed.Chem.Lett.,6,1097-1098(2015))或其酯。GPR120激动剂可以来源于自天然(非合成)来源，例如植物种子，合适地为由种子制备的油本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗肥胖症和超重的组合物，所述组合物包含GPR84激动剂和GPR120激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.15 GB 1604377.0;2016.07.19 GB 1612485.11.一种用于治疗肥胖症和超重的组合物，所述组合物包含GPR84激动剂和GPR120激动剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述GPR84激动剂是(a)碳链长度为C9至C14的、选自月桂酸(C12:0)、壬酸(C9:0)、癸酸(C10:0)、十一烷酸(C11:0)、十三烷酸(C13:0)和肉豆蔻酸(C14:0)中的游离脂肪酸(FFA)或其酯，或(b)戊基硫代嘧啶-4,6-二醇、6-壬基吡啶-2,4-二醇、蒽贝素(十一烷基-1,4-苯醌)或其酯，或3,3'-二吲哚基甲烷。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述GPR84激动剂是选自月桂酸(C12:0)、十一烷酸(C11:0)和癸酸(C10:0)中的游离脂肪酸(FFA)或其酯。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述GPR84激动剂是月桂酸或其酯。5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述GPR120激动剂是ω-3脂肪酸或其类似物，或其酯。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述ω-3脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，或其酯。7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，ω-3脂肪酸类似物选自[3-(4-((4-氟-4'-甲基-[1,1...

【专利技术属性】
技术研发人员：马杜莎·佩里斯，阿什利·布莱克肖，
申请(专利权)人：玛丽女王伦敦大学，
类型：发明
国别省市：英国,GB