一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法。本发明专利技术的药物组合物包含活性成分福莫特罗或其药学上可接受的盐、乳糖、溶剂、聚乙二醇(PEG)和氢氟烷烃抛射剂。本发明专利技术的药物组合物均匀性好和物理稳定性好，给药性能显著提升，具有明显优势和良好的市场前景。

A drug composition for inhalation pressure quantitative aerosol and its preparation method

The invention provides an inhalation pressure quantitative aerosol pharmaceutical composition and a preparation method thereof. The pharmaceutical composition of the invention comprises an active ingredient formoterol or pharmaceutically acceptable salts, lactose, solvents, polyethylene glycol (PEG) and hydrofluoroalkane ejectors thereof. The drug composition of the invention has good uniformity, good physical stability, remarkable improvement of drug delivery performance, and obvious advantages and good market prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法
本专利技术属于吸入药物制剂
，具体涉及一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法。
技术介绍
研究发现支气管扩张能够明显缓解支气管哮喘、慢性气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所引起的呼吸困难。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：(1)β2受体激动剂；(2)糖皮质激素；(3)抗过敏药；(4)黄嘌呤类药物；(5)抗胆碱药。福莫特罗作为一种长效的选择性肾上腺素β2受体激动药，具有一定的支气管扩张作用，能够明显缓解上述疾病导致的呼吸困难，进而达到治疗效果。气雾剂和干粉吸入剂为治疗气道阻塞性疾病常见的吸入性呼吸道制剂。气雾剂是指含药的乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制定量阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的一种制剂。干粉吸入剂是指一种或以上的药物，装入胶囊、泡罩、贮库等容器后，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种药物剂型。气雾剂多呈溶液型和混悬型并且使用抛射剂，而干粉吸入剂则是含有载体的固体，从制剂学角度而言两种剂型之间存在明显的不同，气雾剂制剂的关键在于研究乳液或混悬液的均匀度和稳定性，干粉吸入剂的制剂关键则是研究不同固体颗粒之间的粉粒学技术。气雾剂混悬剂放置后常出现药品不均匀性的问题。哮喘等气道阻塞性疾病是可以致命的疾病，使用混悬剂对该类病症进行维持治疗时，这种不均匀性就显得尤为关键。药物给入剂量多于标示量会引起不良反应，而药物给入剂量少于标示量会造成给药不足，加大疾病复发的可能性。临床上使用的富马酸福莫特罗吸入产品有2种：福莫特罗吸入气雾剂，由意大利凯西研发，仅在欧洲少数国家上市，该产品于2009年在中国获得了临床批件，但无产品在国内上市；福莫特罗干粉吸入剂，由阿斯利康开发，并已在中国上市。凯西上市的福莫特罗吸入气雾剂为溶液型气雾剂，为提高溶解度保证物理稳定性，处方中加入较多的乙醇和助溶剂，造成了溶液型产品的化学性质不稳定，对储藏条件要求较为苛刻，仅能在冰箱冷藏保存l5个月，室温3个月。阿斯利康开发的福莫特罗干粉吸入剂采用turbuhaler装置，药物储藏于储库中，对于湿度较敏感，其剂量分装依赖于使用者的操作技术，均一性易受影响，另外由于turbuhaler装置结构复杂，该产品价格较贵，低端市场上接受程度不高。CN1638730公开一种福莫特罗加压计量吸入器(pMDIs)，但其为溶液型制剂，福莫特罗完全溶解在体系中，另外该制剂需要加入强酸来调节pH，该溶液型制剂相对于本专利技术的混悬型制剂存在有效肺部沉积低和稳定性差等缺点，同时引入强酸对容器材料要求明显提高，存在有害物质溶出等安全风险。EP1400239和US6054488的专利为仅含有富马酸福莫特罗的定量吸入气雾剂，该制剂不含有聚乙二醇，制剂物理稳定性和剂量均一度较低。
技术实现思路
本申请的专利技术人经研究意外地发现，聚乙二醇和乳糖的加入可以明显提高药液体系内主药的剂量均一度。因此，为了克服现有技术的缺陷，本专利技术的目的是提供一种包含福莫特罗的吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的。一方面，本专利技术提供一种吸入压力定量气雾剂药物组合物，该药物组合物包含活性成分福莫特罗或其药学上可接受的盐，乳糖，溶剂，聚乙二醇(PEG)和氢氟烷烃抛射剂。优选地，所述药学上可接受的盐选自富马酸福莫特罗和二水合富马酸福莫特罗。优选地，所述乳糖选自一水乳糖和无水乳糖中的一种或多种。优选地，所述溶剂选自甘油、丙二醇和乙醇中的一种或多种，优选为乙醇。优选地，所述聚乙二醇选自PEG100～2000中的一种或多种，优选为PEG100、PEG300、PEG500、PEG1000、PEG1300、PEG1500或PEG2000，更优选为PEG1000。优选地，所述氢氟烷烃抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)中的一种或多种，优选为HFA227。优选地，所述活性成分的D90粒径为0.1～10μm，优选为0.1～7μm，更优选为0.1～5μm；D50粒径为0.1～7μm，优选为0.1～5μm，更优选为0.1～3μm；D10粒径为0.1～5μm，优选为0.1～3μm，更优选为0.1～1.5μm。优选地，所述乳糖的D90粒径为0.1～30μm，优选为0.1～10μm，更优选为0.1～5μm；D50粒径为0.1～15μm，优选为0.1～5μm，更优选为0.1～3μm；D10粒径为0.1～5μm，优选为0.1～3μm，更优选为0.1～1.5μm。优选地，所述活性成分占所述药物组合物的重量百分比为0.004～0.085％，优选为0.017％～0.085％。优选地，所述乳糖占所述药物组合物的重量百分比为0.008～0.085％，优选为0.008～0.043％，更优选为0.008％～0.014％。优选地，所述溶剂占所述药物组合物的重量百分比为0.0％～10％，优选为0.0％～5％；更优选为0.0％～2％。优选地，所述聚乙二醇占所述药物组合物的重量百分比为0.0001％～0.1％，优选为0.001％～0.02％。优选地，所述药物组合物还可以包括其它低挥发性组分，例如其它醇，植物油、有机酸等，其中醇可为链烷醇，如癸醇(癸基醇)，山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、四氢呋喃基甲醇和一缩二丙二醇；有机酸为十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的饱和羧酸，如山梨酸等。同时以下成分也可添加到本处方中，这些成分作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚，以改善药物混悬液的物理稳定性，为气雾剂常用的公知药用辅料，如：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。另一方面，本专利技术提供一种上述吸入压力定量气雾剂药物组合物的制备工艺，包括如下步骤：(a)将活性成分福莫特罗或其药学上可接受的盐，乳糖进行微粉化；(b)将步骤(a)的微粉化产物、溶剂、聚乙二醇混合，扎盖封阀；(c)将处方量的抛射剂通过阀门定量充入步骤(b)的混合物中。其中，在上述方法中，可选对气雾剂瓶进行超声浴以增加主药在体系中的混悬性能。本专利技术还提供另一种吸入压力定量气雾剂药物组合物的制备工艺，该方法包括如下步骤：(a)将活性成分福莫特罗或其药学上可接受的盐，乳糖进行微粉化；(b)将步骤(a)的微粉化产物、溶剂、聚乙二醇分散到预冷后的抛射剂中，低温下混匀，将药液再定量分装到气雾剂罐中。在上述方法中，在步骤(b)中，所述低温为-80℃～-60℃。当福莫特罗与乳糖，特别是与和福莫特罗粒径接近的乳糖制成可吸入混悬型压力定量气雾剂药物组合物时，可以有效的提高福莫特罗在混悬型压力定量气雾剂体系中的药物稳定性和含量均一性，这可能是乳糖分子与福莫特罗药物微粒在混悬体系中带电荷相互影响，改变了福莫特罗微粒的物理化学性质，使福莫特罗微粒更容易与抛射剂、其他辅料溶剂组成的混本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吸入压力定量气雾剂药物组合物，该药物组合物包含活性成分福莫特罗或其药学上可接受的盐、乳糖、溶剂、聚乙二醇(PEG)和氢氟烷烃抛射剂。

【技术特征摘要】
1.一种吸入压力定量气雾剂药物组合物，该药物组合物包含活性成分福莫特罗或其药学上可接受的盐、乳糖、溶剂、聚乙二醇(PEG)和氢氟烷烃抛射剂。2.根据权利要求1所述的气雾剂药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自富马酸福莫特罗和二水合富马酸福莫特罗。3.根据权利要求1或2所述的气雾剂药物组合物，其特征在于，所述乳糖选自一水乳糖和无水乳糖中的一种或多种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的气雾剂药物组合物，其特征在于，所述溶剂选自甘油、丙二醇和乙醇中的一种或多种，优选为乙醇。5.根据权利要求1至4中任一项所述的气雾剂药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇选自PEG100～2000中的一种或多种，优选为PEG100、PEG300、PEG500、PEG1000、PEG1300、PEG1500或PEG2000，更优选为PEG1000。6.根据权利要求1至5中任一项所述的气雾剂药物组合物，其特征在于，所述氢氟烷烃抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)中的一种或多种，优选为HFA227。7.根据权利要求1至6中任一项所述的气雾剂药物组合物，其特征在于，所述活性成分的D90粒径为0.1～10μm，优选为0.1～7μm，更优选为0.1～5μm；D50粒径为0.1～7μm，优选为0.1～5μm，更优选为0.1～3μm；D10粒径为0.1～5μm，优选为0.1～3μm，更优选为0.1～1.5μm；优选地，所述乳糖的D90粒径为0.1～30μm，...

【专利技术属性】
技术研发人员：金方，闻聪，李立新，
申请(专利权)人：上海方予健康医药科技有限公司，健康元药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31