5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物制备方法和应用技术

5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑酮类衍生物制备方法和应用，属于新化合物的制备和药物应用领域，尤其涉及免疫失调和肿瘤疾病技术领域，具体涉及一类5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑酮类衍生物化合物结构通式I作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物。化合物结构通式为I

Preparation and application of 5,7-dihydro-6H-pyrrolidone [2,3-d] pyrimidine-6-one derivatives

The preparation and application of 5,7_dihydro_6H_pyrrole [2,3_d] pyrimidine 6_ketone derivatives belong to the field of preparation and drug application of new compounds, especially in the field of immunological disorders and cancer disease technology, and specifically relates to a class of 5,7_dihydro_6;pyrrolidone [2,3_d] pyrrolidine 6_ketone derivatives with general structure as PIK/TOR inhibitors. The general formula of compound structure is I

【技术实现步骤摘要】
5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一类5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤信号通路抑制剂是全球热门的抗肿瘤药物研发靶点，是针对与肿瘤发生和发展相关的信号通路异常的一类靶点，目前PI3K/Akt/mTOR抑制剂是最为活跃的肿瘤信号通路之一RAS基因的下游信号通路主要有两个：一是RAF/MEK/ERK，另一个就是PI3K/Akt/mTOR(该信号通路由PI3K、Akt和mTOR这3个激酶组成)。PI3K(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase，磷脂酰肌醇-3-激酶)下游的信号通路是Akt(丝氨酸/苏氨酸激酶)，而Akt下游最重要的信号通路则是雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)。PI3K/Akt/mTOR可以激活RAS基因，更为重要的是，3个激酶尤其是mTOR与肿瘤细胞生殖和凋亡的因素关系密切，并且参与T细胞表达，调节抗肿瘤免疫反应，因此PI3K/Akt/mTOR成为抗肿瘤治疗的最重要靶点之一。本专利技术提供了一类5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物制备方法和应用。该类化合物在治疗与PI3K-AKT-mTOR信号通路介导的有关的疾病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途，和该类化合物的抗增生活性在治疗相关疾病的药物的应用，对新型抗肿瘤和免疫失调药物的研发具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供一类新型的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物。本专利技术提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物的药物组合物及应用。另外，特别优选的本专利技术化合物为通式5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物或其可药用酸加成盐。本专利技术的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物，具有如下结构通式(I)。其中，R1选自未被取代或被1-5个取代基取代的4-7元饱和或不饱和的环基或杂环基，取代基可选自：氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、杂芳基脲基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、磺酸基、巯基、酯基、胺甲酰基、甲胺甲酰基、硝基、杂环基；R2选自未取代的或取代的以下基团：苄基、3-7元饱和或不饱和的环基、C2-C6饱和或不饱和的烷基，取代基可选自：氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、羧基、磺酸基、巯基、酯基、胺甲酰基、硝基、杂环基；R3为未被取代或被1-4个取代基取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，取代基可选自：氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、杂芳基脲基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、磺酸基、巯基、酯基、胺甲酰基、硝基、杂环基。优选的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类化合物，其特征在于，R1为未被取代或被取代的以下基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-四氢吡咯基、1-吗啉基、1-硫代吗啉基，其取代基可选自：氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、甲胺甲酰基、硝基；R2选自未取代的或取代的苄基，其取代基可选自：单个或两个相同或不同组合的氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、羧基、磺酸基、巯基、酯基、胺甲酰基、硝基、3或6元饱和环烷基、C2-C3饱和烷基，其中C2-C3饱和烷基不排除被羟基、酯基所取代；R3选自1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-四氢吡咯基、1-吗啉基、1-硫代吗啉基，或上述基团还包括取代羟基。最优选的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类化合物，其特征在于，R1为未被取代或被取代的以下基团：苯基、吡啶基、嘧啶基，其取代基可选自：氨基、酰胺基、磺酰胺基、羟基、羧基、甲胺甲酰基；R2选自4-甲氧基苄基、环己基；R3选自1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-吗啉基。上述所述的卤素优选指氟、氯；酰胺基、磺酰胺基的酰基优选为甲酰基、乙酰基、丙烯酰基。上述5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类化合物的药用盐、水合物、溶剂化物，包括单晶型和多晶型。本专利技术所提供的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物1与2在乙醇钠的乙醇溶液中发生亲核取代反应，生成化合物3；(2)化合物3在甲醇钠的甲醇溶液中与脲生成相应的巴比妥酸即化合物4；(3)N,N-二异丙基乙胺滴加到化合物4的三氯氧磷溶液中，生成相应的氯化物即化合物5；(4)化合物5与相应的胺R2-NH2在碱性条件下发生亲核取代反应，生成化合物6；(5)化合物6与相应的胺R3-H在碱性条件下发生亲核取代反应，生成化合物7,R3-H中杂环基上的N原子为H取代；(6)化合物7在酸性条件下关环，生成相应的关环产物即化合物8；(7)化合物8与相应R1的硼酸或硼酸酯在钯催化下发生SUZUKI反应，或与相应的胺在碱性条件下发生亲核取代反应，生成目标化合物I；或进一步还包括目标化合物I与酰氯进一步反应得到的类似产物。本专利技术提供了5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮类化合物(通式I)在制备抗肿瘤和免疫失调药物中的应用。另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的碱性的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸橼酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的酸性的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物的盐包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本专利技术范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。本专利技术还涉及以本专利技术化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑酮类衍生物，及其药用盐、水合物、溶剂化物，其特征在于，包括单晶型和多晶型，5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑酮类衍生物具有如下结构通式(I)：

【技术特征摘要】
1.5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物，及其药用盐、水合物、溶剂化物，其特征在于，包括单晶型和多晶型，5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物具有如下结构通式(I)：其中，R1选自未被取代或被1-5个取代基取代的4-7元饱和或不饱和的环基或杂环基，取代基选自：氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、杂芳基脲基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、磺酸基、巯基、酯基、胺甲酰基、甲胺甲酰基、硝基、杂环基；R2选自未取代的或取代的以下基团：苄基、3-7元饱和或不饱和的环基、C2-C6饱和或不饱和的烷基，取代基选自：氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、羧基、磺酸基、巯基、酯基、胺甲酰基、硝基、杂环基；R3为未被取代或被1-4个取代基取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，取代基选自：氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、杂芳基脲基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、磺酸基、巯基、酯基、胺甲酰基、硝基、杂环基。2.按照权利要求1所述的的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物，及其药用盐、水合物、溶剂化物，其特征在于，，R1为未被取代或被取代的以下基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-四氢吡咯基、1-吗啉基、1-硫代吗啉基，其取代基选自：氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、甲胺甲酰基、硝基；R2选自未取代的或取代的苄基，其取代基选自：单个或两个相同或不同组合的氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、羧基、磺酸基、巯基、酯基、胺甲酰基、硝基、3或6元饱和环烷基、C2-C3饱和烷基，C2-C3饱和烷基还包括被羟基、酯基所取代；R3选自1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-四氢吡咯基、1-吗啉基、1-硫代吗啉基，或上述基团还包括取代羟基。3.按照权利要求2所述的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物，及其药用盐、水合物、溶剂化物，其特征在于，R1为未被取代或被取代的以下基团：苯基、吡啶基、嘧啶基，其取代基选自：氨基、酰胺基、磺酰胺基、羟基、羧基、甲胺甲酰基；R2选自4-甲氧基苄基、环己基；R3选自1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-吗啉基。4.按照权利要求1-3任一项所述的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物，及其药用盐、水合物、溶剂化物，其特征在于，卤素是指氟、氯；酰胺基、磺酰胺基的酰基为甲酰基、乙酰基、丙烯酰基。5.权利要求1-4任一项所述的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物，及其药用盐、水合物、溶剂化物的制备方法，，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物1与2在乙醇钠的乙醇溶液中发生亲核取代反应，生成化合物3；(2)化合物3在甲醇钠的甲醇溶液中与脲生成相应的巴比妥酸即化合物4；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫红，胡盛全，赵志昌，樊强文，李朋，马文志，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：北京,11