一种阿伐斯汀新晶型A及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种阿伐斯汀新晶型A及其制备方法与应用,所述新晶型A的晶体进行X射线粉末衍射，以衍射峰位置2θ(±0.20°)为光谱图特征参数，所述衍射峰位置2θ依次为：8.49°、9.21°、10.04°、12.52°、16.99°、17.55°、18.41°、19.33°、19.96°、21.34°、23.30°。其制备方法为：将阿伐斯汀加至溶剂中，升温溶清，得到阿伐斯汀溶液，利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体，得到阿伐斯汀的新晶型A。本发明专利技术提供的阿伐斯汀新晶型A不仅填补了这个研究领域的空缺，而且还具有化学稳定性高、生物利用度高、比肩新敏乐的阿伐斯汀原料药的特点，对国内进一步开发其剂型或工业化生产都具有重要意义。

A New Avastin Crystal Form A and Its Preparation Method and Application

The invention discloses a new Avastin crystal form A and its preparation method and application. The crystal of the new crystal form A is X-ray powder diffracted, and the position of the diffraction peak 2theta (+0.20 degrees) is taken as the characteristic parameter of the spectrum. The position of the diffraction peak 2theta is 8.49 degrees, 9.21 degrees, 10.04 degrees, 12.52 degrees, 16.99 degrees, 17.55 degrees, 18.41 degrees, 19.33 degrees, 19.96 degrees, 21.34 degrees and 23.30 degrees, respectively. The preparation method is as follows: adding Avastin to solvent, heating and dissolving, obtaining Avastin solution, crystallizing by temperature difference method, separating solid from liquid and drying solid, and obtaining a new crystal form A of Avastin. The new crystal form A of Avastin provided by the invention not only fills the vacancy in this research field, but also has the characteristics of high chemical stability, high bioavailability and comparable to the Avastin raw material drug of Xinminle, which is of great significance for further development of its dosage form or industrial production in China.

【技术实现步骤摘要】
一种阿伐斯汀新晶型A及其制备方法与应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种阿伐斯汀新晶型A及其制备方法与应用。
技术介绍
阿伐斯汀化学结构式如下式所示，化学名称为：(E,E)-3-[6-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸阿伐斯汀为白色或类白色粉末，在三氯甲烷中溶解，在0.1mol/L盐酸中略溶，在乙醇中，微溶，在水中极微溶解，在乙酸乙酯中几乎不溶。阿伐斯汀为吡咯胺类结构的第二代抗组胺药物，为竞争性组织胺H1受体拮抗剂，是由英国Glaxo-Wellcome公司研制，其胶囊制剂于1988年8月在英国首次上市，商品名为Semprex，其中文商品名为新敏乐，本品无明显抗胆碱作用，中枢神经系统的透过性低，对急慢性荨麻疹及过敏性鼻炎等变态反应性疾病都有较好的疗效，也能缓解瘙痒和枯草热，不良反应低，罕见嗜睡；偶有皮疹；没有或仅有轻微的病症症状(胃肠道紊乱、头痛及嗜睡)。自然界中固体以晶体形式或无定形形式存在。晶体是由结晶物质构成的内部的构造质点(如原子、分子)呈平移周期性规律排列的固体。晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式，晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元-晶胞微观结构上的差异。同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即成为同质多晶现象。研究表明同种物质的不同晶型形式在一种或多种物理性质方面可能互不相同，例如溶解性和解离度、紧密度、晶体形状、堆密度、流动性能和固体稳态性。同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性，并且稳定性有利于保证临床应用中药物的疗效不发生变化。阿伐斯汀分子结构中含有两个双键，在光照条件下易降解生成多个顺反异构体，化学稳定性较低，该药物自1988年上市以来，未见有其晶体结构和相应数据的报道。因此，为了填补这个研究领域的空缺，对阿伐斯汀原料药晶型进行研究，研发出化学稳定性高、生物利用度高、比肩新敏乐的阿伐斯汀原料药新晶型是一个亟待解决的问题，对国内进一步开发其剂型或工业化生产都具有重要意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种阿伐斯汀的新晶型。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：阿伐斯汀的新晶型A，所述新晶型A的晶体进行X射线粉末衍射，其特征在于，以衍射峰位置2θ(±0.20°)为光谱图特征参数，所述衍射峰位置2θ依次为：8.49°、9.21°、10.04°、12.52°、16.99°、17.55°、18.41°、19.33°、19.96°、21.34°、23.30°。进一步，所述衍射峰位置2θ按强度由大至小依次为：17.55°、21.34°、19.96°、、9.21°、19.33°、23.30°、18.41°、12.52°、8.49°、10.04°、16.99°。进一步，所述新晶型A的X射线粉末衍射图如图一所示。上述X射线粉末衍射图是通过如下条件获得的：仪器：PANalyticalX’Pert3Powder；测试条件：CuKα辐射，石墨单色器，管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围4-60°，速度为3°/分，扫描步长为0.02°。作为本领域技术人员，在X-ray粉末衍射图谱中，例举所述A型晶强度位列前5-10的衍射峰具有误差范围内的相同的峰位置和峰强度，即可代表所述新晶型A的指纹。更进一步的，在40～500℃的范围内显示单一占优势的吸热(224.39℃～228.81℃)，通过以扫描速率10℃每分钟由差示扫描量热计(DSC)测量。进一步，差示扫描量热计(DSC)热谱图如图2所示。差示扫描量热法(DSCdifferentialscanningcalorimetry)，是指在程序控温过程中，始终保持试样和参比物温度相同：保持R侧以给定的程序控温，通过变化S侧的加入量来达到补偿的作用。记录热流量对T的关系曲线就可得到DSC曲线。主要用于药物质量分析，测定药物纯度。进一步，热重分析(TGA)图如图3所示。是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究材料的热稳定性和组分。TGA在研发和质量控制方面都是比较常用的检测手段。热重分析在实际的材料分析中经常与其他分析方法联用，进行综合热分析，全面准确分析材料。热重法的重要特点是定量性强，能准确地测量物质的质量变化及变化的速率。本专利技术要解决的问题还在于提供了新晶型A的制备方法，工艺简单，方法稳定，易于生产。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：阿伐斯汀的新晶型A，其制备方法是按照以下步骤制备的：1)溶解将阿伐斯汀加至溶剂中，升温溶清，得到阿伐斯汀溶液；2)析晶将步骤1)所得到的阿伐斯汀溶液利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体，得到阿伐斯汀的新晶型A。进一步，步骤1)中，所述溶剂为醇类和水。作为优选的方案，所述溶剂包括甲醇或乙醇或异丙醇。进一步，步骤1)中，阿伐斯汀与溶剂的质量体积比为：1:75～1:10g/ml。作为优选的方案，步骤1)中，阿伐斯汀与溶剂的质量体积比为：1:14。进一步，步骤1)中，所述阿伐斯汀在所述溶剂中溶解的温度为60～100℃。作为优选的方案，步骤1)中，所述阿伐斯汀在所述溶剂中溶解的温度为70～75℃。进一步，步骤2)中，所述析晶的温度为-15～15℃。作为优选的方案，步骤2)中，所述析晶的温度为-15～-5℃。进一步，步骤2)中，所述析晶的时间为30分钟～2小时。作为优选的方案，步骤2)中，所述析晶的时间为1.5小时。进一步，步骤2)中，所述干燥的温度为65～85℃。作为优选的方案，步骤2)中，所述干燥的温度为75～85℃。进一步，步骤2)中，所述干燥的时间为5～8小时。作为优选的方案，步骤2)中，所述干燥的时间为8小时。进一步，步骤2)中，所述干燥的方式为真空干燥。更进一步的，步骤2)中，所述干燥的压力为-0.07MPa～-0.10MPa。作为优选的方案，步骤2)中，所述干燥的压力为-0.09MPa～-0.10MPa。本专利技术的第3个目的还在于提供了一种所述阿伐斯汀的新晶型A的应用：所述的阿伐斯汀的新晶型A在制备H1受体拮抗剂药物中的应用。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：所述的阿伐斯汀的新晶型A在制备H1受体拮抗剂药物中的应用。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的阿伐斯汀的新晶型A化学稳定性高、生物利用度高，且与参比制剂(葛兰素威康生产的阿伐斯汀胶囊新敏乐)16mg相比，无明显差异，两者具有生物等效性。不仅如此，本专利技术提供的制备阿伐斯汀的新晶型A的方法也具有工艺步骤简短，易于工艺的生产的特点。介于该药物自1988年上市以来，未见有其晶体结构和相应数据的报道而不到相关的借鉴和有益帮助。因此，本专利技术很好的解决这一问题，研发出化学稳定性高、生物利用度高、比肩新敏乐的阿伐斯汀原料药新晶型，对国内进一步开发其剂型或工业化生产都具有重要意义。本专利技术提供的阿伐斯汀的新晶型A具有如下显著性优点：1.物理稳定性好，商业化生产批次(批量100Kg)70℃减压干燥10小时，产品纯度未见明显变化，特定杂质存在水平未见增加，符合药用标准，且在制备阿伐斯汀胶囊过程中，晶型未发生变化。2.符合用药要求，由阿伐斯汀新晶型A制备的阿伐斯汀胶囊溶出度符合药用要求，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿伐斯汀的新晶型A，所述新晶型A的晶体进行X射线粉末衍射，其特征在于，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述衍射峰位置2θ依次为：8.49±0.20°、9.21±0.20°、10.04±0.20°、12.52±0.20°、16.99±0.20°、17.55±0.20°、18.41±0.20°、19.33±0.20°、19.96±0.20°、21.34±0.20°、23.30±0.20°。

【技术特征摘要】
1.阿伐斯汀的新晶型A，所述新晶型A的晶体进行X射线粉末衍射，其特征在于，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述衍射峰位置2θ依次为：8.49±0.20°、9.21±0.20°、10.04±0.20°、12.52±0.20°、16.99±0.20°、17.55±0.20°、18.41±0.20°、19.33±0.20°、19.96±0.20°、21.34±0.20°、23.30±0.20°。2.根据权利要求1所述的阿伐斯汀的新晶型A，其特征在于，所述衍射峰位置2θ按强度由大至小依次为：17.55±0.20°、21.34±0.20°、19.96±0.20°、、9.21±0.20°、19.33±0.20°、23.30±0.20°、18.41±0.20°、12.52±0.20°、8.49±0.20°、10.04±0.20°、16.99±0.20°。3.根据权利要求1所述的阿伐斯汀的新晶型A，其特征在于，所述新晶型A的X射线粉末衍射图如图一所示。4.权利要求1至3中任意一项所述的阿伐斯汀的新晶型A的制备方法，其特征在于，包括步骤：1)溶解将阿伐斯汀加至溶剂中，升温溶清，得到阿伐斯汀溶液,所述阿伐斯汀与溶剂的质量体积比为：1:(75～10)g/...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪尉，杨玉金，王绍辉，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50