苯并卓酚酮类化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术属于药品或保健品领域，具体涉及苯并卓酚酮类化合物及其制备方法与用途。所述苯并卓酚酮类化合物具有如下结构：

Benzophenolic ketones and their preparation methods and Applications

The invention belongs to the field of medicines or health products, in particular to benzophenol ketones and their preparation methods and uses. The benzophenol ketones have the following structures:

【技术实现步骤摘要】
苯并卓酚酮类化合物及其制备方法与用途
本专利技术属于药品或保健品领域，具体涉及苯并卓酚酮类化合物及其制备方法与用途。
技术介绍
肥胖症是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并在某些局部过多沉积脂肪为特点。大量研究表明，肥胖症可以引起高血压、糖尿病、冠心病等多种慢性疾病，已成为全球性严重的公共卫生问题。据统计，2015年，全球儿童中和成年人中肥胖人口数量分别为1.077亿和6.037亿，同年全球大约有400万人的死因与高BMI直接相关，占全部死亡人数的7.1％。当前的减肥药主要包括以下两大类：胰脂肪酶抑制剂和食欲抑制剂；胰脂肪酶抑制剂通过抑制胰脂肪酶活性、进而抑制食物中脂肪的分解吸收而减肥，食欲抑制剂由于可引起神经系统不良反应而被限制使用。迄今为止，经FDA批准可长期使用的减肥药只有脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)、5-羟色胺2C受体激动剂氯卡色林(lorcaserin)和复方减肥药Qsymia(含有苯丁胺和托吡酯的缓释剂)。然而，上述减肥药可引起脂肪泻、脂溶性维生素缺乏等不良反应，而且对大脑中枢和心血管系统等是否有毒副作用尚存在很大的不确定性。高脂血症是脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多种脂质水平高于正常值的全身性疾病，主要特点是血清中三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低。高脂血症是引发心脑血管疾病的原因之一。据统计，全球每年约有1200万人死于心脑血管疾病。目前，降血脂的临床一线药物主要为他汀类药物，其疗效确切、起效快，但具有易反弹、复发率高、且需要长期服药等缺点。2001年，西立伐他汀因服药者发生横纹肌溶解致死的严重不良反应导致退市，同时也引发了对其他他汀类药物的安全性的担忧和热议。茶黄素(theaflavins，TFs)最早由RobertsE.A.H.于1957年发现，是多酚类物质氧化形成的一类具有苯并卓酚酮结构的化合物的总称，通过C2-C4、C2-C6键与2个苯骈二氢吡喃环相连接，其单键自由旋转受空间位阻影响，从而形成特定的空间构象。有文献报道，茶黄素可以降低大鼠体重和脂肪积累，可以调解血脂水平，还可以改善脂质代谢。因此，研究新型的具有减肥降脂作用的苯并卓酚酮类化合物具有重要的意义。
技术实现思路
为此，本专利技术提供一种新型的苯并卓酚酮类化合物，进而提供其制备方法与用途。为解决上述技术问题，本专利技术是通过以下技术方案来实现的：本专利技术提供具有式(Ⅰ)所示结构的化合物,其中，X、Y彼此独立地选自：C＝O、CH2，且X、Y不同时选自CH2；虚线表示选自单键或双键；R1、R6彼此独立地选自H、OH、由中的至少一种所形成的糖基残基；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10彼此独立地选自H、OH、OCH3、CH3、由中的至少一种所形成的糖基残基。优选地，式(Ⅰ)所示的化合物选自：或者进一步优选地，上述化合物，R1、R6彼此独立地选自H、OH、由中的至少一种所形成的糖基残基；R2选自H、OH；R3选自H、CH3；R4选自OH；R5选自H；R7、R8彼此独立地选自H、OH、由中的至少一种所形成的糖基残基；R9选自H、OH、OCH3、由中的至少一种所形成的糖基残基；R10选自H、OH。进一步优选地，R1选自H、OH、形成的糖基残基；R6选自H、OH、由中的至少一种所形成的糖基残基。进一步优选地，式(Ⅰ)所示的化合物选自：或者本专利技术还提供上述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或其晶型。本专利技术还提供一种药物制剂，以上述化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或其晶型为活性成分，按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。本专利技术还提供一种制备上述化合物的方法，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物在多酚氧化酶的作用下通过酶促反应即得式(Ⅰ)所示的化合物；优选地，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(1:2)～(2:1)；进一步优选地，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为1：1。进一步优选地，以柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液为反应液，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物在反应液中的总浓度为1～3g/100mL。进一步优选地，反应pH值为3.5～5.5，反应温度为20-40℃，反应时间为0.75～2h，所述多酚氧化酶的加入量为1～3g/L，每分钟通气量为所述反应液体积的1～2倍量。进一步优选地，所述多酚氧化酶的来源物选自：水果、植物、微生物。进一步优选地，所述多酚氧化酶的来源物选自：A、水果：枇杷、蓝毒、苹果、梨、桃、葡萄、荔枝、杏、菠萝；B、植物：绿茶、乌龙茶、马铃薯芽/根、菠菜、蚕豆、胡萝卜、番茄；C、微生物：茶树内生菌、毛栓菌、硬毛栓菌和彩绒革盖菌。本专利技术还提供上述化合物或上述药物制剂在制备具有减肥作用的药品或保健品中的应用，在制备具有降血脂作用的药品或保健品中的应用，在预防或治疗脂肪肝的药品或保健品中的应用。本专利技术的技术方案具有如下优点：(1)本专利技术化合物抑制小鼠体重增加的效果显著优于茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯抑制小鼠体重增加的效果；(2)本专利技术化合物降血脂的效果显著优于茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯降血脂的效果；(3)本专利技术化合物对非酒精性脂肪肝的治疗效果显著优于茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯对非酒精性脂肪肝的治疗效果。附图说明为了使本专利技术的内容更容易被清楚的理解，下面根据本专利技术的具体实施例并结合附图，对本专利技术作进一步详细的说明，其中：图1和图2分别是本专利技术实验例3中模型对照组和化合物8组大鼠的肝脏组织HE染色病理学检查结果。具体实施方式本专利技术以下实施例和实验例中，二氢杨梅素、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、二氢槲皮素、落新妇苷、杨梅苷、二氢槲皮素7-O-葡萄糖苷、圣草酚、棉花素、鼠李亭、Flavomarein、雪松素、刺槐亭、槲皮素、刺槐双氢黄酮、圣草次苷、圣草酚-6-葡萄糖苷、圣草酚-8-葡萄糖苷、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯均本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(Ⅰ)所示结构的化合物,

【技术特征摘要】
1.具有式(Ⅰ)所示结构的化合物,其中，X、Y彼此独立地选自：C＝O、CH2，且X、Y不同时选自CH2；虚线表示选自单键或双键；R1、R6彼此独立地选自H、OH、由中的至少一种所形成的糖基残基；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10彼此独立地选自H、OH、OCH3、CH3、由中的至少一种所形成的糖基残基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R6彼此独立地选自H、OH、由中的至少一种所形成的糖基残基；R2选自H、OH；R3选自H、CH3；R4选自OH；R5选自H；R7、R8彼此独立地选自H、OH、由中的至少一种所形成的糖基残基；R9选自H、OH、OCH3、由中的至少一种所形成的糖基残基；R10选自H、OH。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1选自H、OH、形成的糖基残基；R6选自H、OH、由中的至少一种所形成的糖基残基。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，式(Ⅰ)所示的化合物选自：5.权利要求1-4任一项所述的化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或其晶型。6.一种药物制剂，其特征在于，以权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏增华，张小芸，
申请(专利权)人：苏州禾研生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32