选择性雌激素受体下调剂(SERDS)制造技术

本公开涉及口服生物可利用的选择性雌激素受体下调剂(SERD)及其合成。此外，本公开教导了口服生物可利用的选择性雌激素受体下调剂(SERD)在治疗增殖性疾病(包括癌症，特别是乳腺癌，尤其是ER+乳腺癌)中的应用。

Selective estrogen receptor down-regulation (SERDS)

The present disclosure relates to oral bioavailable selective estrogen receptor down-regulation (SERD) and its synthesis. In addition, the present disclosure teaches the use of oral biologically available selective estrogen receptor downregulators (SERDs) in the treatment of proliferative diseases, including cancer, especially breast cancer, especially ER + breast cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性雌激素受体下调剂(SERDS)与相关申请的交叉引用本国际申请要求2016年5月6日提交的美国临时专利申请No.62/332,541的权益，该临时专利申请通过引用整体并入本文。关于联邦政府资助的研究或开发的声明本专利技术是在国家少数民族健康与健康差异研究所(NIMHD)授予的5G12MD007595的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。背景1.相关领域本公开涉及口服生物可利用的选择性雌激素受体下调剂(SERD)，及其制备方法。本公开还涉及包含这些SERD的药物组合物，以及使用其治疗雌激素受体介导的病理发展(包括癌症)的方法。这里描述的SERD可以为乳腺癌提供有效的内分泌疗法，特别是那些表达雌激素受体的乳腺癌(雌激素受体阳性或“ER+”乳腺癌)，作为一线辅助治疗方案，或者作为二线药物来治疗在先前的内分泌疗法(如选择性雌激素受体调节剂(SERM)和芳香酶抑制剂(AI))后疾病进展的患者。2.相关技术描述乳腺癌仍然是全世界女性中最常见的癌症，2012年诊断出超过170万新病例(总体上是第二大常见癌症)。这代表了所有新癌症病例的约12％和女性所有癌症的25％。近80％的乳腺癌病例是雌激素受体阳性(ER+)[1,2]，对于大多数这些患者，内分泌疗法是辅助治疗和晚期治疗的适当选择。目前ER+乳腺癌的内分泌疗法包括三种方案选择，它们可以不同的顺序使用，以获得最佳结果：SERM(例如他莫昔芬，雷洛昔芬，托瑞米芬)，芳香酶抑制剂(AI，包括阿那曲唑，依西美坦，来曲唑)和SERD(氟维司群)[3]。他莫昔芬是绝经前患者和DCIS诊断后需要进行二次化学预防的女性的一线药物。在绝经后的女性中，AI通常优于他莫昔芬，因为它有更好的疾病进展时间(timetoprogression)和不太严重的副作用[4,5]。然而，大多数晚期转移性乳腺癌患者最终对他莫昔芬或AI治疗产生抗药性，同时在复发性和/或进展性疾病中保留ERα的表达。该临床信息为使用氟维司群提供了可行的治疗原理，其中大多数抗AI或他莫昔芬的乳腺癌不具有交叉抗药性。事实上，氟维司群已被证明是一种非常有效的SERD，并且是目前唯一经FDA批准的用于在SERM或AI治疗后进展的乳腺癌疗法[6,7]。遗憾的是，氟维司群如果口服施用，其生物利用度非常差，因此其标准施用途径是肌肉注射(i.m.)，需要3-4个月才能达到稳态血清浓度，并对其广泛使用产生负面影响[8]。此外，即使在最近批准的500mg较高剂量下，在FINDER1和FINDER2临床试验[9,10]中，氟维司群的峰值血液浓度仍然低于适中的25ng/mL，表明其对患者的最佳疗效可能尚未达到[7]。此外，在患者血浆中达到稳态氟维司群浓度仍需要1个月[7]。氟维司群潜在的临床效用和对其作用机制的日益了解促使对有更高的生物利用度和功效的SERD的开发[11,12]。因此，对至少在生物利用度上有所改善的SERD的需求仍然存在。
技术实现思路
在一个实施方案中，本公开的SERDs是式(I)的化合物：其中R2＝H，OH，Me，Cl，F，或CF3；R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，并且R4＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上，并且R4取代连接点位于R4的取代硼原子上，如通过下面提供的示例性SERD结构更充分地描述的。式(I)的SERD的实例是SERD1，并且用于合成式(I)的SERD的一般合成方案示于图1中。在另一个实施方案中，本公开的SERD是式(II)的化合物：其中X＝O，S，NH，OCH2，SCH2，NHCH2，CH2O，CH2S，或CH2NH2R2＝H，OH，Me，Cl，F，或CF3；R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，并且R4＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上，并且R4取代连接点位于R4的取代硼原子上，如通过下面提供的示例性SERD结构更充分地描述的。式(II)的SERD的实例是SERD2，并且用于合成式(II)的SERD的一般合成方案示于图2中。在另一个实施方案中，本公开的SERD是式(III)的化合物其中R2＝H，OH，Me，Cl，F，或CF3；R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，并且R4＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上，并且R4取代连接点位于R4的取代硼原子上，如通过下面提供的示例性SERD结构更充分地描述的。式(III)的SERD的实例是SERD3，并且用于合成式(III)的SERD的一般合成方案示于图3中。在另一个实施方案中，本公开的SERD是式(IV)的化合物：其中R1＝H，OH，OMe，Me，Cl，F，或CF3；R2＝H，OH，OMe，Me，Cl，F，或CF3；R4＝H，F，或Cl；R5＝H，F，或Cl；并且R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上，如通过下面提供的示例性SERD结构更充分地描述的。式(IV)的SERD的实例是SERD4，并且用于合成式(IV)的SERD的一般合成方案示于图4中。在另一个实施方案中，本公开的SERD是式(V)的化合物：其中R1＝H，OH，OMe，Me，Cl，F，或CF3；R2＝H，OH，OMe，Me，Cl，F，或CF3；R4＝H，F，或Cl；R5＝H，F，或Cl；并且R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上，如通过下面提供的示例性SERD结构更充分地描述的。式(V)的SERD的实例是SERD5，并且用于合成式(V)的SERD的一般合成方案示于图5中。在另一个实施方案中，本公开的SERD是式(VI)的化合物：其中R1＝H，OH，OMe，Me，Cl，F，或CF3；R2＝H，OH，OMe，Me，Cl，F，或CF3；R4＝H，F，或ClR5＝H，F，或Cl；并且R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上，如通过下面提供的示例性SERD结构更充分地描述的。式(VI)的SERD的实例是SERD6，并且用于合成式(VI)的SERD的一般合成方案示于图6中。在另一个实施方案中，本公开的SERD是式(VII)的化合物：其中R1＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，并且R2＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R1取代连接点位于R1的取代硼原子上，并且R2取代连接点位于R2的取代硼原子上，如通过下面提供的示例性SERD结构更充分地描述的。式(VII)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自式(I)至式(X)的至少一种化合物，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.06 US 62/332,5411.选自式(I)至式(X)的至少一种化合物，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。2.如权利要求1所述的至少一种化合物，其用于治疗需要其的哺乳动物的增殖性疾病。3.如权利要求1所述的至少一种化合物，其用于治疗需要其的哺乳动物的癌症。4.如权利要求1所述的至少一种化合物，其用于调节需要其的哺乳动物中的雌激素受体。5.一种组合物，其包含权利要求1-4中任一项的至少一种化合物以用作药物。6.如权利要求1-4中任一项所述的至少一种化合物，其中所述化合物是式(I)的结构，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物：其中R2＝H，OH，Me，Cl，F，或CF3；R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，并且R4＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上，R4取代连接点位于R4的取代硼原子上。7.如权利要求1-4中任一项所述的至少一种化合物，其中所述化合物是式(II)的结构，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物：其中X＝O，S，NH，OCH2，SCH2，NHCH2，CH2O，CH2S，或CH2NH2R2＝H，OH，Me，Cl，F，或CF3；R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，并且R4＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上，R4取代连接点位于R4的取代硼原子上。8.如权利要求1-4中任一项所述的至少一种化合物，其中所述化合物是式(III)的结构，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物：其中R2＝H，OH，Me，Cl，F，或CF3；R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，并且R4＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上，R4取代连接点位于R4的取代硼原子上。9.如权利要求1-4中任一项所述的至少一种化合物，其中所述化合物是式(IV)的结构，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物：其中R1＝H，OH，OMe，Me，Cl，F，或CF3；R2＝H，OH，OMe，Me，Cl，F，或CF3；R4＝H，F，或Cl；R5＝H，F，或Cl；并且R3＝H，OH，OMe，F，CF3，OCF3，Cl，Br，(HO)2B，KF3B，NaF3B，其中R3取代连接点位于R3的取代硼原子上。10.如权利要求1-4中任一项所述的至少一种化合物，其中所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：王光迪，刘佳望，郑时龙，钟秋，郭山春，
申请(专利权)人：路易斯安那泽维尔大学，
类型：发明
国别省市：美国,US