精氨酸酶抑制剂及其治疗应用制造技术

公开了作为精氨酸酶1和精氨酸酶2活性的有效抑制剂的小分子治疗性化合物。也公开了包含所述化合物的药学组合物，以及将所述化合物用于治疗或预防与精氨酸酶活性相关的疾病或病状的化合物的方法。

Arginase inhibitors and their therapeutic applications

Small molecular therapeutic compounds as effective inhibitors of arginase 1 and arginase 2 activities are disclosed. Pharmaceutical compositions containing the compounds are also disclosed, as well as methods for using the compounds to treat or prevent diseases or symptoms associated with arginase activity.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】精氨酸酶抑制剂及其治疗应用专利技术背景相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月4日提交的美国临时申请序列号62/331,550、2016年5月4日提交的波兰申请序列号P-417066和2017年1月10日提交的美国临时申请序列号62/444,669的优先权权益，每个所述申请的公开内容特此以其整体通过引用并入。专利
本公开涉及精氨酸酶1和精氨酸酶2的小分子治疗抑制剂。相关领域的描述哺乳动物中存在两种精氨酸酶同工酶(ARG-1和ARG-2，也分别表示为精氨酸酶I和II)，其将精氨酸水解成鸟氨酸和脲。两种酶都催化相同的生化反应，但细胞表达水平、调节和亚细胞定位不同。ARG-1是细胞溶质蛋白，而ARG-2主要定位于线粒体(JenkinsonCP,GrodyWW,CederbaumSD.Comparativepropertiesofarginases.ComparativebiochemistryandphysiologyPartB,Biochemistry&MolecularBiology.1996；114(1):107-132)。精氨酸酶参与各种病理状态。这些包括但不限于哮喘、肺动脉高血压、高血压、T细胞功能障碍、勃起功能障碍、动脉粥样硬化、肾病、缺血再灌注损伤、神经变性疾病、伤口愈合、炎性疾病、纤维化疾病和癌症。精氨酸酶表达和L-精氨酸耗竭是已知的哺乳动物免疫系统的免疫抑制途径(MunderM.Arginase：anemergingkeyplayerinthemammalianimmunesystem.BrJPharmacol.2009；158(3):638-651)。L-精氨酸缺乏下调T细胞受体(TCR)ζ链(一种TCR的关键信号传导元件)的表达，从而损害T细胞功能(RodriguezPC,ZeaAH,CulottaKS,ZabaletaJ,OchoaJB,OchoaAC.RegulationofTcellreceptorCD3zetachainexpressionbyL-arginine.JBiolChem.2002；277(24):21123-21129)。从微环境中耗竭L-精氨酸导致T细胞周期进展停滞，IFN-γ产生抑制，以及阻断通过T细胞受体的信号传导。精氨酸酶主要由骨髓来源的抑制细胞(MDSC)产生，其以肿瘤携带状态高度富集(BronteV,SerafiniP,DeSantoC,MarigoI,ToselloV,MazzoniA,SegalDM,StaibC,LowelM,SutterG,ColomboMP,ZanovelloP:IL-4-InducedArginase1SuppressesAlloreactiveTCellsinTumor-BearingMiceJImmunol2003；170:270-278)。精氨酸酶途径的诱导是参与逃避抗肿瘤免疫的重要机制。在各种恶性肿瘤患者中的血液和肿瘤块内观察到高精氨酸酶活性。显示在各种鼠肿瘤模型中抑制肿瘤相关MDSC或肿瘤浸润性CD11b+Gr-1-成熟髓样细胞的精氨酸酶后，T细胞功能恢复并且肿瘤生长被抑制(RodriguezPC,QuicenoDG,ZabaletaJ等ArginaseIproductioninthetumormicroenvironmentbymaturemyeloidcellsinhibitsT-cellreceptorexpressionandantigen-specificT-cellresponses.CancerRes.2004；64(16):5839-5849)。骨髓抑制细胞的耗竭重新建立T细胞受体和共刺激诱导的T细胞活化(ZeaAH,RodriguezPC,AtkinsMB等Arginase-producingmyeloidsuppressorcellsinrenalcellcarcinomapatients:amechanismoftumorevasion.CancerRes.2005；65(8):3044-3048)。已显示精氨酸酶参与患有以下疾病的患者中肿瘤浸润淋巴细胞的抑制：前列腺癌(BronteV,KasicT,GriG等BoostingantitumorresponsesofTlymphocytesinfiltratinghumanprostatecancers.JExpMed.2005；201(8):1257-1268)，非小细胞肺癌(RodriguezPC,QuicenoDG,ZabaletaJ等ArginaseIproductioninthetumormicroenvironmentbymaturemyeloidcellsinhibitsT-cellreceptorexpressionandantigen-specificT-cellresponses.CancerRes.2004；64(16):5839-5849)和多发性骨髓瘤(SerafiniP,MeckelK,KelsoM等Phosphodiesterase-5inhibitionaugmentsendogenousantitumorimmunitybyreducingmyeloid-derivedsuppressorcellfunction.JExpMed.2006；203(12):2691-2702)。不仅MDSC而且树突状细胞(DC)已显示通过ARG-1产生抑制CD8+T细胞和抗肿瘤免疫应答(NorianLA,RodriguezPC,O'MaraLA等Tumor-infiltratingregulatorydendriticcellsinhibitCD8+TcellfunctionviaL-argininemetabolism.CancerRes.2009；69(7):3086-3094)。鉴于精氨酸酶在各种病理状态中的作用及其在慢性炎症和抑制抗肿瘤免疫中的作用，本专利技术提供了作为精氨酸酶活性抑制剂的新型含硼化合物，以及使用这些化合物作为治疗剂的方法。许多含硼的精氨酸酶抑制剂在文献中是众所周知的。这种抑制剂之一是2(S)-氨基-6-二羟硼基己酸，如1999年4月22日公布的WO99/19295A1(通过引用并入)，和2008年5月29日公布的WO08/061612A1(通过引用并入)中描述。此外，2011年10月27日公布的WO11/133653(通过引用并入)和2013年4月25日公开的WO13/059437(通过引用并入)描述了许多带有末端B(OH)2基团和间隔子(通常为1,3-环丁烯基部分)的α-氨基酸衍生物。适合作为精氨酸酶抑制剂的单环或多环含硼氨基酸化合物于2012年5月3日公布的WO12/058065(通过引用并入)中描述。其他相关的专利申请公布是2010年7月29日的WO10/085797(通过引用并入)，2013年10月24日的WO13/158262(通过引用并入)和2012年6月5日的WO12/091757(通过引用并入)。已经讨论了在2-氨基-6-二羟硼基己酸(boronohecanoicacid)的α中心的取代对于精氨酸酶I和精氨酸酶II抑制剂的抑制效能的重要性(GolebiowskiA.等本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物或前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.04 PL P-417066;2016.05.04 US 62/331,550;201.一种由式(I)表示的化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物或前药：其中：L是-CO2H、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-CO2CH2-O-新戊酰基、-CO2CH2OCO2-异丙基、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-C(O)NH2、-C(O)NH((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、-C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)((C1-C6)烷基)、-S(O)2NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NHC(O)(芳基)、-N(H)S(O)2((C1-C6)烷基)、-N(H)S(O)2(芳基)、N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH((C1-C6)烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)烷基)、-C(O)N(H)S(O)2(芳基)、-C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)、-P(O)(OH)2、-CF3、R1选自由以下各项组成的组：H、直链或支链(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-C(O)-；X、Y和Z各自独立地选自由以下各项组成的组：键、-C(R')(R'")-、-C(R'")2-、＝CR"'-、-CHF-、-CF2-、-NR"'-、＝N-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-SO2-，其中任意两个相邻的-CH2-基团任选地表示(C3-C14)-亚环烷基基团或(C3-C14)-亚杂环烷基基团中的两个成员，X、Y和Z中没有超过两个同时表示键；并且X、Y和Z中没有两个相邻成员同时是-O-、-S-、＝N-或-NR'"-；X和Y或Y和Z两者的任一情况任选地表示具有3至7个环成员原子的稠合的芳基或杂芳基环，或Z和L任选地形成具有4至7个包括一个或两个O环原子的环成员原子的稠合的内酯环；m、n、p独立地是0至2之间(包括端值)的整数，其中m、n、p中至少一个不是0；任选地表示一个或多个双键；R2和R3各自独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基或C(O)-R'，或R2和R3与它们结合的硼原子和氧原子一起形成完全饱和或部分饱和的4、5、6或7元环，或R2和R3与它们结合的硼原子和氧原子一起形成硼酸和蒎烷二醇的二酯，或R2和R3与它们结合的硼原子和氧原子一起形成硼酸和N-甲基亚氨基二乙酸的酸酐；V选自-C(R’)(R”)-、-NR’-、-C(F)(R’)-或-CHF-；W选自-C(R')(R'")-、-C(R'")2-、-CHF-、-CF2-、-NR"'-或-C(O)-；D选自直链或支链(C1-C5)亚烷基、直链或支链(C2-C8)亚烯基、直链或支链(C2-C8)亚炔基、(C3-C14)亚芳基或(C3-C14)亚环烷基，其中D中的一个或多个-CH2-基团任选地且独立地经选自以下各项的部分替代：-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(R')(R")-；-CHF-或-CF2-，或其中任意两个相邻的-CH2-基团任选地表示(C3-C14)-亚环烷基基团中的两个成员；以及其中没有两个相邻的-CH2-基团同时经O、NR'、S、SO或SO2替代；R'、R"和R'"各自独立地选自H、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1-C8)烷基、(C3-C6)芳基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-NRdSO2N(Re)2、-NRdC(NRe)N(Rg)2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C3-C14)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C14)杂环烷基、-C(O)(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环基-(C1-C6)亚烷基-；并且其中任何烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地经一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、(C1-C3)烷基、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1-C6)烷氧基、(C3-C14)芳基、具有3至7个环成员原子的杂环基、(C1-C8)卤代烷基或(C3-C14)芳基氧基；其中Rd、Re、Rg和Rh各自独立地选自H、直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C14)芳基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、H2N(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C3-C14)杂环烷基、任选取代的(C3-C14)杂芳基、任选取代的(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、NR'R"C(O)-或(C3-C6)芳基-(C3-C14)-亚环烷基-，或R'和R”'一起表示-(C1-C3)亚烷基-N(Me)-(C1-C3)亚烷基-；条件是所述化合物不是1-氨基-3-(4-二羟硼基丁基)环丁烷-1-羧酸、1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)环丁烷-1-羧酸、1-氨基-3-(二羟硼基甲基)环丁烷-1-羧酸、1-氨基-3-(3-二羟硼基丙基)环戊烷-1-羧酸，或1-氨基-3-(3-二羟硼基丙基)环己烷-1-羧酸。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L是CO2H。3.根据权利要求2所述的化合物，其中Z选自CH(OH)、C(Me)OH、CH(CH2NH2)、CH(CH2NMe2)、CH(CH2NHMe)、CH(CH2CH2NMe2)、CH(CH2-吡咯烷基)、CH(CH2-哌啶基)或CH(CH2CH2-吡咯烷基)。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是H；D是-CH2-；L是CO2H、CO2Et、CO2CH2-O-新戊酰基或CO2CH2OCO2-异丙基；V是C、CH或CMe；W是C、CH、CH2或CHMe；X是CH、CH2、CHOH、CHNH2、CHCH2NH2、NBn、NH、CMe2、CHCH2NMe2、CHCH2-吡咯烷基、CHCH2CH2-吡咯烷基、CHCH2-哌啶基或CHCH2CH2-哌啶基；Y是键或CH、CH2、CHOH、CHNMe2、CHCH2NMe2、CHCH2CH2NMe2、CHCH2-吡咯烷基、CHCH2CH2-吡咯烷基、CHNH2、CMe2、CHCH2OH、CHCH2-哌啶基或CHCH2CH2-哌啶基；Z是键或CH2、CHOH、CHCH2NMe2、CHCH2NH2、CHCH2-吗啉基、CHCH2NMeBn、CHCH2-吡咯烷基、C(OH)Me、C(OH)-4-氯苄基、CHCH2-哌啶基、CHCH2CH2-哌啶基、C-CH2-氮杂环丁烷基、CHCH2-氮杂环丁烷基、CHCH2CH2-氮杂环丁烷基、CMeCH2-氮杂环丁烷基、CHCH2-氮杂环庚烷基、CHCH2-(4,4-二甲基哌啶基)、CHCH2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛基)、CHCH2-(2,2,6,6-四甲基哌啶基)、C(Me)CH2-吡咯烷基、CHCH2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)、CHCH2-异吲哚啉基、CHCH2-(4,5-二氯异吲哚啉基)、CHCH2-四氢异喹啉基、CHCH2-(4-氯苯基-哌啶基)、CHCH2-NHMe、CHCH2-NHiPr、CHCH2-NH-(4-氯苄基)、CHCH2-N(Me)iPr、CHCH2-NH-CH2CF3、CHCH2-NMe-CH2CF3、CHCH2-NHAc、CHCH2-NHMs、CHCH2-NH-SO2NH2、CHCH2CH2NH2、CHCH2-OH、CHCH2-NH-(4-氯苯基)、CHCHMe-吡咯烷基、CHNHMs、CHNHSO2NH2、CHCH2SO2NH2、CHNH2、CHNMe2、CH-吡咯烷基、CHCH2CH2-吡咯烷基或CHCH2CH2-哌啶基；m是1或2；n是0或1；且p是0或1。5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：其中：Z是-C(R')(R'")-；Y是键、-C(R')(R'")-、-NR"'-或-O-；R'和R'"各自独立为氢、-OH、(C1-C8)烷基或-NH2，其中烷基任选地经-NRdRe或具有3至7个环成员原子的杂环基取代；其中Rd和Re各自独立为氢、直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-或任选取代的(C3-C14)芳基。6.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：其中Z是-C(R')(R'")-；Y是键、-CH2-、-NR"'-或-O-；R'和R'"各自独立为氢、-OH、(C1-C8)烷基或-NH2，其中烷基任选地经-NRdRe或具有3至7个环成员原子的杂环基取代；其中Rd和Re各自独立为氢、直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-或任选取代的(C3-C14)芳基。7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)的结构：其中：R'是-OH、(C1-C8)烷基或-NH2，其中烷基任选地经-NRdRe或具有3至7个环成员原子的杂环基取代；其中Rd和Re各自独立为氢、直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-或任选取代的(C3-C14)芳基。8.根据权利要求7所述的化合物，其具有式(Ib-1)的结构：9.根据权利要求7所述的化合物，其中R’是-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHC(CH3)3、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH3)(CH2CH3)、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)、-CH2-吗啉基、-CH2NCH3Bn、-CH2-(4,4-二甲基哌啶基)、-CH2-异吲哚啉基、-CH2-(4-氯苯基-哌啶基)、-CH2-四氢异喹啉基、-CH2N(CH3)Ph、-CH2N(CH3)(4-CH3OC6H4)或-CH2N(CH3)(二氯苄基)。10.根据权利要求7所述的化合物，其中R'是经-NRdRe或具有5至6个环成员原子的杂环基取代的(C1-C4)烷基；其中Rd和Re各自独立为H或直链、支链(C1-C6)烷基。11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)的结构：其中Rd和Re各自独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基，或Rd和Re与它们所附接的氮原子组合以形成具有5至6个环成员原子的杂环基。12.根据权利要求11所述的化合物，其具有式(Ic-1)的结构：13.根据权利要求11所述的化合物，其中-N(Rd)(Re)是-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、N(CH2CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、-NCH3Bn、-N(CH3)(4-CH3OC6H4)、-N(CH3)(二氯苄基)或-N(CH3)Ph,或Rd和Re与它们所附接的氮原子组合以形成-氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)、吗啉基、(4,4-二甲基哌啶基)、异吲哚啉基、(4-氯苯基-哌啶基)或四氢异喹啉基。14.根据权利要求11所述的化合物，其中-N(Rd)(Re)是-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、N(CH2CH3)2或N(CH3)(CH(CH3)2)，或Rd和Re与它们所附接的氮原子组合以形成-吡咯烷基、哌啶基或(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)。15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)环戊烷-1-羧酸；1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)-2-甲基环戊烷-1-羧酸；1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)-3-甲基环戊烷-1-羧酸；1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)-4-羟基环戊烷-1-羧酸；1-氨基-3-(氨基甲基)-4-(2-二羟硼基乙基)环戊烷-1-羧酸；3-氨基-1-苄基-5-(2-二羟硼基乙基)吡咯烷-3-羧酸；3-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)吡咯烷-3-羧酸；1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)环庚烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-羟基环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-羟基环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((二甲基氨基)甲基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(吗啉代甲基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-5-(2-二羟硼基乙基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-2-(氨基甲基)-5-(2-二羟硼基乙基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(((3,4-二氯苄基)(甲基)氨基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((二乙基氨基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(哌啶-1-基甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((异丙基(甲基)氨基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((叔丁基氨基)甲基)环己烷羧酸；2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((甲基氨基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((二甲基氨基)甲基)-4,4-二甲基环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(1-(二甲基氨基)乙基)环己烷羧酸；(2-(3-氨基-4-((二甲基氨基)甲基)-3-(甲氧基羰基)环己基)乙基)硼酸；1-氨基-2-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-(3a,5,5-三甲基六氢-4,6-亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)乙基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(2-(3a,5,5-三甲基六氢-4,6-亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)乙基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)环己烷羧酸；1,2-二氨基-5-(2-二羟硼基乙基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(羟基甲基)环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-羟基-2-甲基环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-甲基环己-2-烯羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(4-氯苄基)-2-羟基环己烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(4-氯苄基)环己-2-烯羧酸；1-氨基-3-(氨基甲基)-5-(2-二羟硼基乙基)环己烷羧酸；1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)-5-((二甲基氨基)甲基)环己烷羧酸；1,3-二氨基-5-(2-二羟硼基乙基)环己烷羧酸；3-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)哌啶-3-羧酸；3-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-1-甲基哌啶-3-羧酸；3-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)四氢-2H-吡喃-3-羧酸；1,2-二氨基-4-(2-二羟硼基乙基)环戊烷羧酸；1-氨基-4-(2-二羟硼基乙基)-2-羟基环戊烷羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(二甲基氨基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)-5-(二甲基氨基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-2-(氨基甲基)-4-(2-二羟硼基乙基)环戊烷-1-羧酸；1-氨基-4-(2-二羟硼基乙基)-2-((二甲基氨基)甲基)环戊烷-1-羧酸；2-(氨基甲基)-5-(2-二羟硼基乙基)-1-(甲基氨基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸；或1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(哌啶-1-基甲基)环己烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物。16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)环戊烷-1-羧酸；外消旋-(2S,3R)-1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)-2-甲基环戊烷-1-羧酸；1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)-3-甲基环戊烷-1-羧酸；外消旋-(1S,3S,4S)-1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)-4-羟基环戊烷-1-羧酸；外消旋-(1R,3S,4S)-1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)-4-羟基环戊烷-1-羧酸；外消旋-(1S,3S,4S)-1-氨基-3-(氨基甲基)-4-(2-二羟硼基乙基)环戊烷-1-羧酸；外消旋-(1R,3S,4S)-1-氨基-3-(氨基甲基)-4-(2-二羟硼基乙基)环戊烷-1-羧酸；3-氨基-1-苄基-5-(2-二羟硼基乙基)吡咯烷-3-羧酸；3-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)吡咯烷-3-羧酸；外消旋-(1S,3R)-1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)环己烷-1-羧酸；外消旋-(1R,3R)-1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-3-(2-二羟硼基乙基)环庚烷-1-羧酸；外消旋-(1R,2R,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-羟基环己烷-1-羧酸；外消旋-(1S,2R,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-羟基环己烷-1-羧酸；外消旋-(1S,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-羟基环己烷-1-羧酸；外消旋-(2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-羟基环己烷-1-羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((二甲基氨基)-甲基)环己烷-1-羧酸；外消旋-(1R,2R,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((二甲基氨基)甲基)环己烷-1-羧酸；外消旋-(1S,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((二甲基氨基)甲基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(吗啉代甲基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-5-(2-二羟硼基乙基)环己烷-1-羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)环己烷-1-羧酸；(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-2-(氨基甲基)-5-(2-二羟硼基乙基)环己烷-1-羧酸；1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)环己烷-1-羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)环己烷羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)环己烷羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(((3,4-二氯苄基)(甲基)氨基)甲基)环己烷羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)环己烷羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((二乙基氨基)甲基)环己烷羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-(哌啶-1-基甲基)环己烷羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((异丙基(甲基)氨基)甲基)环己烷羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)-2-((叔丁基氨基)甲基)环己烷羧酸；外消旋-(1R,2S,5R)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-1-氨基-5-(2-二羟硼基乙基)环...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·布拉什奇克，J·诺维卡，B·博雷克，J·布则因斯卡，A·格兹克，M·蒂兹杰勒斯基，A·戈列波斯基，K·杰德尔泽扎克，K·马蒂什埃乌斯基，J·欧莱扎克，
申请(专利权)人：昂科艾伦迪治疗法公司，
类型：发明
国别省市：波兰,PL