用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂制造技术

本发明专利技术涉及苯甲酰胺化合物，该化合物的前药，包含该化合物和/或前药的药物组合物和使用该化合物、前药和药物组合物治疗与脂类代谢相关的疾病(包括糖尿病)、非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、异常细胞增殖引起的疾病(包括癌症)、牛皮癣和传染病的方法。

New mitochondrial uncoupling agents for the treatment of metabolic diseases and cancers

The invention relates to a benzamide compound, a prodrug of the compound, a pharmaceutical composition comprising the compound and/or the prodrug and the use of the compound, the prodrug and the pharmaceutical composition in the treatment of diseases related to lipid metabolism (including diabetes mellitus), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), diseases caused by abnormal cell proliferation (including cancer), cowhide. Methods of tinea and infectious diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂相关申请的交叉引用本申请要求于2016年5月18日提交的美国临时申请No.62/338,190，名称为“NOVELMITOCHONDRIALUNCOUPLERSFORTREATMENTOFMETABOLICDISEASESANDCANCER”的权益和优先权，其内容以其整体在此引入作为参考。专利
本专利技术涉及苯甲酰胺化合物，该化合物的前药，包含该化合物和/或前药的药物组合物和使用该化合物、前药和药物组合物治疗与脂类代谢相关的疾病(包括糖尿病)、非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、异常细胞增殖引起的疾病(包括癌症和牛皮癣)和传染病的方法。
技术实现思路
各种实施方案提供用于预防和治疗代谢疾病、癌症、牛皮癣和传染病的化合物、组合物和方法。本文所述的化合物显示线粒体解偶联、活化AMPK和抑制细胞增殖的活性。本专利技术一些实施方案涉及式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中,R1a选自氢；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的C3-C10环烷基；((C1-C6烷基磺酰基)氨基)C1-C6烷基；任选取代的C3-C10杂环基；任选取代的C3-C10芳基；任选取代的C3-C10杂芳基；C1-C6全氟烷基；卤素；氰基；硝基；任选取代的氨基；-C(O)NHR5；-C(O)NR5R6；-C(O)H；-C(O)R7；-C(O)OH；和-C(O)OR5；R1b、R1c和R1d各自独立地选自：氢；C1-C6全氟烷基；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C1-C6炔基；C3-C10环烷基；氰基和卤素；R2选自氢；单糖；二糖；C(O)NR5R6；C(O)R7；-P(O)(OH)2；和-P(O)(ONa)2；其中所述单糖和二糖连接至位于异头中心处的酚氧以形成糖苷键；R3为氢，或者，R2和R3一起为羰基，且与它们连接的原子一起形成6元杂环状氨基甲酸酯基；R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢；C1-C6全氟烷基；氰基；硝基；-CHF2、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OCF3、C3-C10环烷基、-CF3、-SO2CH3和卤素；R5和R6各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基；和C1-C6烷基磺酰基；或者R5和R6连同它们连接的氮一起形成任选取代的C3-C6杂环基；且R7选自：任选取代的(烷基氨基)C1-C6烷基；和任选取代的C3-C6杂环基。一些实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中,R8选自：C(O)NR9R10和C(O)R11；R9和R10各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基；和C1-C6烷基磺酰基；或者R9和R10连同它们连接的氮一起形成任选取代的C3-C6杂环基；R11选自：任选取代的(烷基氨基)C1-C6-烷基；和任选取代的C3-C6杂环基；且R12选自：C1-6全氟烷基；卤素；氰基；和硝基。一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中,R13和R14各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基；和C1-C6烷基磺酰基；或者R13和R14连同它们连接的氮一起形成任选取代的C3-C6杂环基；且R15选自C1-C6-全氟烷基；硝基；卤素和氰基。本文的实施方案描述了药物组合物，其包含：根据上述实施方案任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体或稀释剂。一些实施方案描述了在受试者中治疗特征为高血糖或胰岛素抵抗或组织中脂质异常积聚的代谢疾病或障碍的方法，其中高血糖或胰岛素抵抗或组织中脂质异常积聚为症状，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。一些实施方案描述了在受试者中治疗癌症或增生的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。一些实施方案描述了用于代谢疾病或障碍的长期疾病处理，或用于癌症的长期疾病处理的方法，包括向需要该长期处理的受试者给予有效量的本文所述的化合物或药物组合物。一些实施方案描述了在受试者中治疗或预防皮肤病学疾病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。一些实施方案描述了在受试者中治疗或预防细菌感染的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。一些实施方案描述了本文所述的化合物在制备用于治疗代谢疾病或障碍的药物中的用途。在一些实施方案中，所述代谢疾病或障碍可选自糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝疾病、酒精性脂肪性肝疾病、血脂障碍、其中高血糖或胰岛素抵抗或组织中异常脂质聚集为症状的疾病、或相关疾病或并发症。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于制备治疗癌症、其中细胞增殖(增生)为症状的疾病、或癌症或增生相关的并发症的药物。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于制备传染病药物。附图描述图1显示了在海马细胞的测定中线粒体解偶联剂的典型OCR(耗氧率)曲线。线A表示加入寡霉素；线B表示添加测试化合物。线C表示添加电子传递链抑制剂抗霉素/鱼藤酮。图2显示了在用对线粒体解偶联有效的浓度的所示实施例化合物处理后磷酸化AMPK(图2A，活化)和磷酸化ACC(活性抑制，图2B)的增加。图3A-C显示实施例化合物(化合物28)对血糖(A)、血液胰岛素(B)、胰岛素耐受(C)和脂肪肝(D)的影响。图4显示了实施例化合物(化合物28)对细胞周期进展的影响。用化合物28(2.5μM)处理Panc2(上图)或Panc1(下图)细胞48小时，并通过流式细胞术测定细胞周期图。图5显示了实施例化合物对胰腺癌肝转移的影响。在NOD-scid-γ小鼠的脾脏部位注射250,000个Panc2细胞。在图5A中，未处理的小鼠具有大量肝肿瘤转移。图5B，测试化合物处理的小鼠，显示很少或没有肝肿瘤转移。图6是测试化合物(化合物28)对胰腺癌肝转移的影响的量化。测量并比较肿瘤体积(左)和数量(右)。**，P<0.01；***，P<0.001；每组n＝6，学生t检验。图7显示了表V，实施例化合物对一系列细菌的MIC(最小抑制浓度)：MIC分类为：***≤1.0μg/ml；**>1.0μg/ml但<2.0μg/ml；*≥2.0μg/ml但≤8.0μg/ml，或具有MIC浓度(μg/ml数)。万古霉素的MIC列为参考。专利技术详述线粒体是细胞代谢的中心，其提供维持生物活性的能量和用于真核细胞生物合成的代谢中间体。线粒体功能对细胞氧化葡萄糖和脂质以及细胞增殖至关重要。线粒体功能的修饰可以有效地改变脂质和葡萄糖的氧化速率，并影响人和动物的正常细胞、异常细胞如癌细胞和寄生生物细胞的细胞增殖。因此，修饰线粒体活性的化合物可用于治疗与葡萄糖或脂质代谢相关的疾病、与细胞增殖有关的疾病和感染性生物的疾病。葡萄糖和脂质的线粒体代谢如下所述。葡萄糖以及脂质如甘油三酯是细胞中最重要的燃料。葡萄糖首先通过糖酵解代谢成丙酮酸。然后，丙酮酸进入线粒体，在其中转化为乙酰辅酶A。类似地，甘油三酸酯首先被水解成甘油和脂肪酸，其进入线粒体，在那里它们被氧化成乙酰辅酶A。在线粒体基质中，来自葡萄糖代谢以及脂质代谢的乙酰辅酶A然后通过TCA循环进行氧化。从氧化反应释放的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.18 US 62/338,1901.式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中:R1a选自氢；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的C3-C10环烷基；((C1-C6烷基磺酰基)氨基)C1-C6烷基；任选取代的C3-C10杂环基；任选取代的C3-C10芳基；任选取代的C3-C10杂芳基；C1-C6全氟烷基；卤素；氰基；硝基；任选取代的氨基；-C(O)NHR5；-C(O)NR5R6；-C(O)H；-C(O)R7；-C(O)OH；和-C(O)OR5；R1b、R1c和R1d各自独立地选自：氢；C1-C6全氟烷基；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C1-C6炔基；C3-C10环烷基；氰基和卤素；R2选自氢；单糖；二糖；C(O)NR5R6；C(O)R7；-P(O)(OH)2；和-P(O)(ONa)2；其中所述单糖和二糖连接至位于异头中心处的酚氧以形成糖苷键；R3为氢，或者，R2和R3一起为羰基，且与它们连接的原子一起形成6元杂环状氨基甲酸酯基；R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢；C1-C6全氟烷基；氰基；硝基；-CHF2、C1-C6烷基、-OC1-C6-烷基、-OCF3、C3-C10环烷基、-CF3、-SO2CH3和卤素；R5和R6各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基；和C1-C6烷基磺酰基；或者R5和R6连同它们连接的氮一起形成任选取代的C3-C6杂环基；且R7选自：任选取代的(烷基氨基)C1-C6烷基；和任选取代的C3-C6杂环基；条件是R1a和R2不都为氢。2.权利要求1所述的化合物，其对应于式(II)：3.权利要求1所述的化合物，其中R1a选自氢；C1-C6烷基；C3-C6环烷基；氰基；羟基C1-C6烷基；(N,N-二甲基氨基)C1-C6烷基；卤素；和((C1-C6烷基磺酰基)氨基)C1-C6烷基。4.权利要求1所述的化合物，其中:R2选自氢；C(O)NR5R6；C(O)R7；-P(O)(OH)2；和-P(O)(ONa)2；或者，R2和R3一起为羰基，且与它们连接的原子一起形成6元杂环状氨基甲酸酯基；R5和R6连同它们连接的氮一起形成任选取代的C3-C6杂环基；且R7选自(二甲基氨基)甲基和2-吡咯烷基。5.权利要求1所述的化合物，其中R4b和R4d在各种情况独立地选自：氢；三氟甲基；-OCF3；-SO2CH3和卤素。6.权利要求1所述的化合物，其中:R1a选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氰基、羟基甲基、卤素、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2和-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2NHS(O)2CH3；R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢和卤素；R2选自氢、-P(O)(OH)2、-P(O)(ONa)2；R3为氢，或者，R2和R3一起为羰基，且与它们连接的原子一起形成6元杂环状氨基甲酸酯基；且R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢、氟、OCF3、-SO2CH3和三氟甲基。7.权利要求1所述的化合物，其选自8.化合物，其选自及其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。9.式(III)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中:R8选自：C(O)NR9R10和C(O)R11；R9和R10各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基；和C1-C6烷基磺酰基；或者R9和R10连同它们连接的氮一起形成任选取代的C3-C6杂环基；R11选自：任选取代的(烷基氨基)C1-C6-烷基；和任选取代的C3-C6杂环基；且R12选自：C1-6全氟烷基；卤素；氰基；和硝基。10.权利要求9所述的化合物，其中:R12选自CF3；卤素；氰基；和硝基。11.权利要求9或10所述的化合物，其中:R8选自C(O)NR9R10；和C(O)R11；R9和R10连同它们连接的氮一起形成任选取代的C3-C6杂环基；R11选自(二甲基氨基)甲基和2-吡咯烷基，且R12选自CF3；卤素；氰基；和硝基。12.权利要求9所述的化合物，其选自13.化合物，其选自及其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。14.式(IV)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中R13和R14各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基；和C1-C6烷基磺酰基；或者R13和R14连同它们连接的氮一起形成任...

【专利技术属性】
技术研发人员：S金，DJ奥格里，B曹，H陶，
申请(专利权)人：罗格斯，新泽西州立大学，
类型：发明
国别省市：美国,US