The invention relates to 2 hydroxyl benzoyl aniline compounds and derivatives, compositions, and by the uncoupling of mitochondrial metabolic diseases and cancer treatment method.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(E)要求2014年11月18日提交的美国临时申请序列号62/081,412的权益，其在此引入作为参考。
技术介绍
线粒体是细胞代谢的中心，其提供维持生物活性的能量和用于生物合成的代谢中间体。葡萄糖以及脂质如甘油三酯是细胞中最重要的燃料。葡萄糖首先通过糖酵解代谢成丙酮酸。然后，丙酮酸进入线粒体，在其中转化为乙酰辅酶A。类似地，甘油三酸酯首先被水解成甘油和脂肪酸，其进入线粒体，在那里它们被氧化成乙酰辅酶A。在线粒体基质中，来自葡萄糖代谢以及脂质代谢的乙酰辅酶A然后通过TCA循环进行氧化。从氧化反应释放的能量以NADH和FADH2分子中高能电子的形式储存。然后来自NADH和FADH2的电子进入线粒体电子转运链，其定位在线粒体的内膜上。随着电子传播通过电子转运链并达到电子受体氧分子，释放能量并用于将质子从线粒体基质泵送穿过线粒体内膜，从而跨膜形成质子梯度。最后，质子通过FOF1-ATP合酶穿过线粒体内膜，并驱使可以被各种细胞机构直接使用的能量分子ATP的合成。在正常条件下，线粒体氧化提供超过90％的细胞ATP。此外，线粒体氧化提供并调节生物合成大分子如RNA、DNA、脂质所需的代谢中间体的可用性。通常，乙酰辅酶A的线粒体氧化和ATP合成响应于细胞能量需要而偶联。然而，线粒体氧化可以通过线粒体解偶联剂与ATP合成解偶联。线粒体解偶联剂促进质子向内转移穿过线粒体内膜(不通过FOF1-ATP合酶)，从而消散或降低质子梯度而不产生ATP。线粒体解偶联可以通过蛋白质线粒体解偶联剂如UC...
【技术保护点】
具有以下结构的式(I)的化合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.18 US 62/081,4121.具有以下结构的式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；X为具有以下结构的9-元环:其中T为O、S或NRa；W3、X3、X3’、Y3和Z3各自独立地为CRb或N；各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；且各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且条件是所述9-元环包含至少一个氮且不为吲哚。2.权利要求1所述的化合物，其中所述9-元环为任选取代有Rb的苯并噻唑。3.具有以下结构的式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、SF3、CF3、OCF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、CO2H、CO2Ra和CONHRa；X为具有以下结构的六元杂芳基:其中W2、X2、Y2和Z2中两个为N且另外两个为CRb，且W2和Z2不都为N；各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；且各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且条件是当所述六元杂芳基为吡嗪时，Rb选自卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)。4.权利要求3所述的化合物，其中所述六元杂芳基为被Rb取代的吡嗪。5.具有以下结构的式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；X为取代有一个或多个Rb的吡啶环，其中各个Rb独立地选自卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)，条件是所述卤素不取代在环氮的邻位上；各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；和各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa。6.式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；X任选取代有至少一个Rb且X选自咪唑、吡咯、四唑、氰基-噻唑、三嗪、吲唑、嘌呤、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、异喹啉和喹唑啉；各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；和各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；条件是当X为氰基-噻唑时，所述氰基-噻唑未取代有叔丁基。7.具有以下结构的式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:R1选自PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Re，其中M为金属阳离子或有机胺；R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；X为任选取代有一个或多个Rb的C6-10芳基；各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且Re为任选取代有一个或两个烷基的NH2。8.权利要求7所述的化合物，其中R1选自PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra和PO(Ra)2。9.化合物，其选自N-(5-溴吡嗪-2-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，5-氯-N-(5-...
【专利技术属性】
技术研发人员：S金，DJ奥格里，DS金布尔，P刘，H陶，X曾，
申请(专利权)人：罗格斯，新泽西州立大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。