用于预防或治疗神经变性疾病的含有Ramalin的组合物制造技术

本发明专利技术涉及神经变性疾病治疗用途，其为Ramalin的新用途且更具体地，本发明专利技术涉及预防或治疗神经变性疾病的组合物，其含有具有炎性体和BACE1表达抑制活性的Ramalin。本发明专利技术的Ramalin具有改善认知能力的效果，其通过抑制含有NLRP炎性体蛋白的炎症因子和BACE1的表达且由此用于预防或治疗记忆障碍和神经变性疾病。

Composition containing Ramalin for preventing or treating neurodegenerative diseases

The present invention relates to the treatment of neurodegenerative diseases use, new applications for the Ramalin and more specifically, the invention relates to a composition for preventing or treating neurodegenerative diseases, which contains the inflammasome and BACE1 expression inhibited the activity of Ramalin. The Ramalin of the present invention has the effect of improving cognitive ability by inhibiting the expression of inflammatory factors and BACE1 that contain NLRP inflammatory proteins, and thereby for preventing or treating memory disorders and neurodegenerative diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗神经变性疾病的含有Ramalin的组合物
本公开涉及治疗神经变性疾病的用途，其为Ramalin的新用途且更具体地，本公开涉及预防或治疗神经变性疾病的组合物，其包含具有抑制炎性体和BACE1的表达的活性的Ramalin。
技术介绍
阿尔兹海默病(AD)为最常见的神经变性疾病，其引起痴呆且具有作为进行性神经变性疾病症状的神经元损失和认知障碍(Donevetal.,JCellMolMed,13:4329-48,2009)。AD具有细胞外淀粉样-β(Aβ)斑块和细胞内神经纤维缠结的神经病理学特征(Querfurthetal.,NEnglJMed.362(4):329-44；LaFerlaetal.,BiochemSocTrans.38(4):993-5)。淀粉样-β通过淀粉样-β前体蛋白(APP)的连续分裂产生，后者经β-分泌酶1(BACE1)和早老素/γ-分泌酶介导。淀粉样-β的产生和聚集在触发复杂的病理诱导中起重要作用，该诱导引起神经变性、神经纤维缠绕、炎症和神经元损失。表现神经炎症的微神经胶质细胞的活化为在患有AD的患者脑中的另一病理特征(McGeeretal.,NeurosciLett,79:195-200,1987)。此外，微神经胶质细胞用作许多中枢神经系统(CNS)疾病中的潜在致病源，包括慢性神经变性疾病诸如AD、帕金森病(PD)、人免疫缺陷病毒(HIV)痴呆和多发性硬化(Blocketal.,NatRevNeurosci,8:57-69,2007)。活化的微神经胶质细胞和白细胞产生各种炎症介质，包括过敏毒素补体、细胞因子、趋化因子和前列腺素(Gelderblometal.,Stroke40(5):1849-57,2009；Iadecolaetal.,NatureNeuroscience14(11):1363-1368,2011)。针对外周组织中的炎性体复合物的研究涉及炎性细胞因子的产生、分泌以及凋亡性和焦亡性细胞死亡(Lamkanfietal.,AnnuRevCellDevBiol.28:137-61)。含有NACHT、LRR和PYD域的蛋白1(NLRP1)以及含有NACHT、LRR和PYD域的蛋白3(NLRP3)炎性体为细胞质聚合物复合物，其由以下构成：NLRP1/3受体、含有半胱天冬酶募集域(ASC)的细胞凋亡相关斑点样蛋白、前半胱天冬酶-1、前半胱天冬酶-11(与人前半胱天冬酶-4或5具有同源性)和X连锁凋亡抑制剂(XIAP)(Boydenetal.,NatGenet38(2):240-4,2006；Martinonetal.,MolCell10(2):417-26,2002)。前半胱天冬酶-1如下自动活化：待转化为裂解的半胱天冬酶-1并且形成NLRP1和NLRP3炎性体的NLRP1和NLRP3受体的活化和同寡聚化(Lamkanfietal.,AnnuRevCellDevBiol.28:137-61；Martinonetal.,MolCell10(2):417-26,2002)。Aβ的长期累积促进AD中的微神经胶质细胞的活化(Goldmannetal.,CellRes.23:595-6)。IL-1β水平的增加与Aβ的累积相关(Lucinetal.,Neuron,64:110-22,2009)并且IL-1β以针对半胱天冬酶-1的活化和分泌的无活性前体形式产生且半胱天冬酶-1的活性经炎性体调节。NLRP3炎性体检测炎症晶体和聚集的蛋白诸如Aβ且与慢性炎性疾病相关(Halleetal.,NatImmunol9(8)857-65,2008；Martinonetal.,AnnuRevImmunol27:229-65,2009；Henekaetal.,Nature493(7434):674-8)。经活化NLRP炎性体诱导的炎症物质用于介导突触功能障碍、认知障碍、微神经胶质细胞的功能限制等。AD的进展可如下有效地阻碍：NLRP炎性体和炎性体衍生的在Aβ介导的炎症反应中起重要作用的细胞因子的活化的抑制处理。处于在人角质化细胞和成纤维细胞中几乎未显示出细胞毒性的浓度的Ramalin具有抗氧化作用(Paudeletal.,Phytomedicine.18(14):1285-90)且已知作为抑制炎症反应的抗氧化剂。本专利技术人在先前研究(韩国专利10-1025612)中由Ramalinaterebrata即一种在南极洲乔治王岛野生的地衣分离出新化合物Ramalin并且提供了Ramalin的合成方法(韩国专利10-1182334)。此外，已经发现分离和合成的Ramalin的预防或治疗炎症或免疫性疾病的效果(韩国专利10-1290745)以及分离和合成的Ramalin的预防或治疗肝纤维化和肝硬化的效果(韩国专利10-1326256)。然而，尚不明确Ramalin的预防或治疗神经变性疾病的效果。因此，本专利技术人致力于开发用于治疗AD以及AD样疾病的有效策略且结果是证实了Ramalin抑制BACE1表达和炎症标志物诸如NLRP炎性体蛋白的表达，从而抑制淀粉样蛋白的产生且显著改善AD模型小鼠的认知功能并且完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的提供了用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的Ramalin。本专利技术的另一目的提供了用于预防或治疗神经变性疾病的食品组合物，其包含作为活性成分的Ramalin。专利技术详述根据本专利技术的一方面，提供了用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的由以下化学式I表示的Ramalin。[化学式I]根据本专利技术的另一方面，提供了用于治疗或预防神经变性疾病的食品组合物，其包含作为活性成分的由所述化学式I表示的Ramalin。附图说明图1A为Ramalin的化学结构的示意图且图1B为用于测试在Ramalin治疗后的行为功能的动物实验计划的示意图。图2显示了给予Ramalin的预防学习和记忆障碍的作用的结果，其通过靶向于APP/PS1转化的小鼠，该小鼠为具有阿尔兹海默病的动物模型。图2A显示了给予Ramalin达4周的实验组相比于对照组(媒介物)而言较快地发现在水面下的平台；图2B显示了在水迷宫测试开始后在第6天进行的探索测试的结果，Ramalin具有改善痴呆动物模型的记忆保持能力的作用；图2C显示了通过测量实验动物组的游泳速度，实验组之间无差异；以及图2D显示了为了评价空间记忆能力，进行Y迷宫测试且结果是在给予Ramalin(20mg/kg)达4周的实验组中，自发改变行为得到了大幅增加。图3显示了以下的结果：在APP/PS1转化的小鼠中在给予Ramalin后形成神经炎性斑块以及产生Aβ得到显著减少，该小鼠为具有阿尔兹海默病的动物模型。图3A显示了由显微照相观察到在给予Ramalin的动物中在皮质和海马中的Aβ染色程度降低；图3B显示了通过图像分析量化证实了Aβ老年斑块在皮质和海马中的数目也通过给予Ramalin而减少；以及图3C显示了使用ELISA测量水溶性Aβ的结果证实了在给予Ramalin的组中，Aβ40和Aβ42均减少。图4显示了以下的结果：所证实的在给予Ramalin后抑制APP/PS1转化的小鼠(其为阿尔兹海默病动物模型)中BACE1水本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的由以下化学式I表示的Ramalin：[化学式I]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的由以下化学式I表示的Ramalin：[化学式I]2.权利要求1的药物组合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔兹海默病、帕金森病、卢格里克病、皮克病、克雅病、亨廷顿病和痴呆。3.权利要求1的药物组合物，其中所述神经变性疾病为阿尔兹海默病。4.权利要求1的药物组合物，其中所述Ramalin...

【专利技术属性】
技术研发人员：任挺汉，金一赞，韩世钟，赵洞奎，
申请(专利权)人：韩国海洋研究院，
类型：发明
国别省市：韩国,KR