一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用，所述用于制备沙库比曲的化合物具有式I和式II所示的结构，所述化合物直接具备两个手性中心，在用于制备沙库比曲的反应路线中，可以完全避免进行复杂的、收率选择性低的、引入手性基团的反应，大大提高反应的效率，缩短反应的步骤。所述式I和式II所示化合物可以应用于制备沙库比曲中间体化合物(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯，该制备方法通过简单的几步转化即可完成，无需涉及引入手性中心的反应，合成路线短，合成成本低，操作简便，适合工业化生产。

A Compound for the Preparation of Sakubiqu and Its Preparation Method and Application

The present invention provides a compound for preparation of sakubiqu and its preparation method and application. The compound for preparation of sakubiqu has the structure shown in formula I and formula II. The compound has two chiral centers directly. In the reaction route for preparation of sakubiqu, complex, low yield selectivity and chiral group introduction can be completely avoided. It should greatly improve the efficiency of the reaction and shorten the steps of the reaction. The compounds shown in Formula I and Formula II can be used to prepare intermediate compound (2R, 4S), 5 ([1,1'biphenyl] 4 amino 2 ethyl methyl valerate). The preparation method can be completed by simple conversion without involving the reaction of introducing chiral centers. The synthesis route is short, the synthesis cost is low, the operation is simple and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
2015年，FDA批准上市诺华公司开发的抗心衰药物Entresto(LCZ696)。Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦(Valsartan)和脑啡肽酶抑制剂沙库比曲(Sacubitril或AHU-377)的复方组合，用于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。Entresto是一种首创新药，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，该药是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破。沙库比曲的结构如式A所示，其中化合物(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(式Ⅲ)是合成沙库比曲的关键中间体。目前合成式Ⅲ化合物的方法主要有以下几种：CN104557600A公开的沙库比曲的制备方法，以手性诱导试剂(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与2R-甲基-4-氧代-丁酸经一系列反应步骤制得式Ⅲ，但是制备方法过程中所采用的贝蒂碱和2R-甲基-4-氧代丁酸来源困难，并且制备方法复杂；CN105924355A公开的沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法，路线中利用手性化合物L-(S)-乳酸乙酯引入第一个手性中心；采用生物酶催化技术，构建第二个手性中心，得到式Ⅲ化合物。但是在制备过程中需要进行两次手性中心的引入，这对手性原料、反应条件都有很大的限制。目前为止，以上报道的合成方法存在着反应步骤长、收率或选择性低，或者手性原料和手性辅剂不易得等问题，同时现有工艺受到原料、成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化生产。因此，如何克服诸多反应限制，避免手性中心复杂的手性合成问题，收率选择性的问题，解决反应路线长，反应收率低的问题，能够更好的实现工业化生产，是急需解决的难题。
技术实现思路
针对以上问题，本专利技术提供一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供了一种用于制备沙库比曲的化合物，所述化合物具有式I所示的结构：其中，R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。所述C1-C4烷氧羰基可以为C1、C2、C3或C4烷氧羰基，例如可以是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、1-甲基丙基氧羰基、2-甲基丙基氧羰基或叔丁氧羰基。在本专利技术中，式I所示的化合物，直接具备两个手性中心，在用于制备沙库比曲的反应路线中，可以完全避免进行复杂的、收率选择性低的、引入手性基团的反应，大大提高反应的效率，缩短反应的步骤，对于工业生产具有重要的意义。优选地，所述化合物为具有如下结构的化合物中的一种或两种：在本专利技术中，提供一种所述的式I所示用于制备沙库比曲的化合物的制备方法，所述方法为：利用式a所示原料与吗啡啉反应得到，反应式如下：其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。优选地，所述式a所示原料与吗啡啉的摩尔比为1:(1-1.5)，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。优选地，所述反应在缩合脱水剂和外消旋化抑制剂存在下进行。优选地，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)和/或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)。优选地，所述外消旋化抑制剂为N-羟基苯并三唑(HOBt)。在本专利技术中所采用的缩合剂，缩合效率高，产率高，成本低。优选地，所述缩合脱水剂和外消旋化抑制剂的摩尔比为(10-15):1，例如可以是10:1、11:1、12:1、13:1、14:1或15:1。优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷(DCM)和/或三氯甲烷。优选地，所述反应的温度为0-40℃，例如可以是0℃、5℃、10℃、16℃、20℃、23℃、26℃、30℃、35℃或40℃。优选地，所述反应的时间为5-24小时，例如可以是5小时、7小时、10小时、14小时、17小时、20小时、22小时或24小时。另一方面，本专利技术提供另外一种用于制备沙库比曲的化合物，所述化合物具有式II所示的结构：其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。所述C1-C4烷氧羰基可以为C1、C2、C3或C4烷氧羰基，例如可以是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、1-甲基丙基氧羰基、2-甲基丙基氧羰基或叔丁氧羰基。优选地，所述化合物为具有如下结构的化合物中的一种或两种：在本专利技术中，提供一种所述的式II所示用于制备沙库比曲的化合物的制备方法，所述方法为：利用如式I所示化合物与[1,1'-联苯]-4-基卤化镁格氏试剂反应得到式II所示用于制备沙库比曲的化合物，反应式如下：其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基，例如可以是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、1-甲基丙基氧羰基、2-甲基丙基氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；X为氯、溴或碘。在本专利技术中，通过所述式I化合物制备得到的式II化合物，只需经过简单的几步转化就可得到用于制备沙库比曲的重要中间体(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯，操作简便，利于工业化生产。优选地，所述式I化合物与[1,1'-联苯]-4-基卤化镁格氏试剂的摩尔比为1:(1～3)，例如1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.8或1:3。优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或甲苯。优选地，所述反应的温度为-20-40℃，例如可以是-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、7℃、11℃、15℃、20℃、27℃、30℃、33℃、35℃或40℃。优选地，所述反应的时间为10-48小时，例如可以是10小时、15小时、20小时、24小时、28小时、33小时、37小时、42小时或48小时。另一方面，本专利技术提供了如上所述的用于制备沙库比曲的化合物在式III所示沙库比曲中间体的制备中的应用，所述应用包括如下步骤：(1)将式II所示化合物经过还原反应得到式b所示的化合物；(2)式b所示的化合物经过开环并乙酯化得到式III所示沙库比曲中间体(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯；反应式如下：其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。优选地，步骤(1)所述还原反应为在钯类催化剂存在下进行催化氢化。在本专利技术中，利用钯类催化剂进行反应，产物纯净，后处理简便，反应产率高。优选地，所述钯类催化剂为钯碳。优选地，所述催化氢化的氢供体为氢气。优选地，所述催化氢化中气体的压力为5-20atm，例如可以是5atm、8atm、10atm、13atm、15atm、17atm或20atm。优选地，步骤(1)所述还原反应的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃(THF)中的任意一种或至少两种的组合。优选地，步骤(1)所述还原反应在20-80℃下进行，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃。优选地，步骤(1)所述还原反应的时间为2-14小时，例如可以是2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备沙库比曲的化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种用于制备沙库比曲的化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示的结构：其中，R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。2.根据权利要求1所述的用于制备沙库比曲的化合物，其特征在于，所述化合物为具有如下结构的化合物中的一种或两种：3.根据权利要求1或2所述的用于制备沙库比曲的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：利用式a所示原料与吗啡啉反应得到式I所示用于制备沙库比曲的化合物，反应式如下：其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式a所示原料与吗啡啉的摩尔比为1:(1-1.5)；优选地，所述反应在缩合脱水剂和外消旋化抑制剂存在下进行；优选地，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺和/或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；优选地，所述外消旋化抑制剂为N-羟基苯并三唑；优选地，所述缩合脱水剂和外消旋化抑制剂的摩尔比为(10-15):1；优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；优选地，所述反应的温度为0-40℃；优选地，所述反应的时间为5-24小时。5.一种用于制备沙库比曲的化合物，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构：其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。6.根据权利要求5所述的用于制备沙库比曲的化合物，其特征在于，所述化合物为具有如下结构的化合物中的一种或两种：7.根据权利要求5所述的用于制备沙库比曲的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：利用如权利要求1或2所述的式I所示化合物与[1,1'-联苯]-4-基卤化镁格氏试剂反应得到式II所示用于制备沙库比曲的化合物，反应式如下：其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李涛，王博，
申请(专利权)人：上海朴颐化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31