一种2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑氯‑3‑氰基吡啶的绿色制备方法，包括以下步骤：以3‑氰基吡啶N‑氧化物为原料，将其溶在一定量的有机溶剂中，加入添加剂、有机碱与相转移催化剂，形成原料体系，控制适宜的温度，然后将双(三氯甲基)碳酸酯溶解到一定量的有机溶剂中，缓慢滴加到原料体系中进行反应，反应完毕经简单处理即可得到2‑氯‑3‑氰基吡啶。本发明专利技术制备方法简单，反应周期短，使用绿色的氯化试剂代替含磷试剂，无重金属参与，与现有的技术相比，环境污染小，操作安全，成本低廉，适宜工业化生产。本方法应用于3‑氰基吡啶N‑氧化物的绿色氯化反应，但不局限于2‑氯‑3‑氰基吡啶的制备。

A green preparation method of 2-chloro-3-cyanopyridine

The invention discloses a green preparation method of 2 chloro 3 cyanopyridine, including the following steps: using 3 cyanopyridine N oxide as raw material, dissolving it in a certain amount of organic solvents, adding additives, organic bases and phase transfer catalysts, forming a raw material system, controlling appropriate temperature, and then dissolving bis (trichloromethyl) carbonate into a certain amount of organic solvents. 2 Chloropyridine 3 cyanopyridine can be obtained after a simple treatment. The preparation method of the invention is simple, the reaction period is short, the green chlorinating reagent is used instead of the phosphorus containing reagent, and the heavy metal is not involved. Compared with the existing technology, the method has the advantages of less environmental pollution, safe operation, low cost and is suitable for industrial production. The method has been applied to the green chlorination of 3 cyanopyridine N_oxide, but it is not limited to the preparation of 2 Chloropyridine 3 cyanopyridine.

【技术实现步骤摘要】
一种2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法
本专利技术属于有机中间体合成领域，具体涉及一种2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法。
技术介绍
2-氯-3-氰基吡啶是医药工业中常见的重要中间体，其用途广泛，可以其为原料合成众多性能优良的药物，例如抗抑郁药米氮平，抗艾滋病药物奈韦拉平，同时还具有消炎止痛，治疗消耗综合症等功效，也可以其为原料合成农用化学品，以用于提高饲料蛋白的利用率，同时还可以用作杀虫剂和除草剂。现有的2-氯-3-氰基吡啶合成路线有很多，其中一条是以3-氰基吡啶N-氧化物为原料，与氯化试剂进行反应，所用的氯化试剂大多以三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜以及磺酰氯为主，主要存在以下不足：(1)使用POCl3作为氯化剂在回流条件下直接氯化，或增添PCl5加速反应，使用的氯化剂摩尔量不仅是原料摩尔量的3倍以上，并且产生了大量难以处理的含磷废水与废酸。(2)使用二氯亚砜及磺酰氯作为氯化试剂，会产生较多2位羟基取代的副产物以及大量的二氧化硫气体，具有较低反应选择性和反应收率。专利JP8217753报道用双(三氯甲基)碳酸酯取代三氯氧磷做氯化试剂进行反应，收率仅为43％；专利CN101659637(A)在此基础上进行条件优化，报道收率在50％～85％；专利CN101941943(A)通过双(三氯甲基)碳酸酯与取代酰胺反应，先制得Vilsmeier试剂，然后在高温条件下对底物进行氯化，报道收率基本在80％以上(纯度＞98％)。按照专利CN101941943(A)报道的方式进行实验，未得到理想收率；在专利CN101659637(A)基础上，通过加入添加剂和相转移催化剂以及反应条件筛选，最终收率稳定提高至90％以上。且相比原有氯化方式，反应条件更加温和。此制备方法采用绿色有机合成试剂双(三氯甲基)碳酸酯做氯化试剂，符合环保要求；而且工艺简单，操作方便，减少工业生产2-氯3-氰基吡啶及类似物带来的环境污染。
技术实现思路
本专利技术克服了现有合成2-氯-3-氰基吡啶技术存在的上述缺陷，提出了一种环境较为友好的2-氯-3-氰基吡啶的制备方法，用双(三氯甲基)碳酸酯作为氯化试剂，与3-氰基吡啶N-氧化物反应，在添加剂以及相转移催化剂的作用下，大大提高反应收率，同时极大程度上降低原有技术路线对环境造成的污染。本专利技术以3-氰基吡啶N-氧化物为原料，制备2-氯-3-氰基吡啶，包括以下步骤：首先在有机溶剂中溶解3-氰基吡啶N-氧化物，于-5℃～10℃下加入有机碱；控制体系温度在-10～-5℃，加入添加剂与相转移催化剂；继续降温，在-15～-10℃下缓慢滴加溶于有机溶剂的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，并于-15℃～60℃下反应2～16h。上述反应过程如下式所示：所述分离提纯过程可按照本领域常规方法进行，具体如下：反应结束后，加入少许水淬灭、分层萃取、有机层依次碱洗、水洗、萃取、脱色、干燥，浓缩得产物2-氯-3-氰基吡啶。使用的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、石油醚中的一种，优选为1,2-二氯乙烷。使用的有机碱为三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种，优选为三乙胺。使用的添加剂为氯化钠、氯化钾、氯化铝、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠中的一种或多种，优选为氯化钠与亚硫酸钠的组合，此时，3-氰基吡啶N-氧化物与氯化钠的摩尔比为1:0.5～1；3-氰基吡啶N-氧化物与亚硫酸钠的摩尔比为1:0.01～0.05，此时，反应收率可以稳定地达到90％以上。为得到较多目标产品，避免原料及氯化试剂浪费，作为优选，所用3-氰基吡啶N-氧化物与双(三氯甲基)碳酸酯及有机碱的摩尔比为1:0.4～1:1.5～3.5，所用溶剂与3-氰基吡啶N-氧化物的重量比为5～20:1。本专利技术中，所述的3-氰基吡啶N-氧化物和相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.04本专利技术与现有技术相比具有以下优点：(1)双(三氯甲基)碳酸酯是一种较安全的氯化试剂，利用其代替二氯亚砜、磺酰氯，三氯氧磷、五氯化磷等可避免二氧化硫、含磷废水等高污染物的生成，对环境影响小。(2)工艺简单，反应条件相对于已有方法较温和，且后处理方便，最终产品纯度和收率高，适合工业化生产。附图说明图1为本专利技术具体实施例1中所得产品2-氯-3氰基吡啶的氢核磁谱图(1H-NMR)，核磁数据如下:1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.70(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.47(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H).具体实施方式实施例1取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入15g(125mmol)3-氰基吡啶N-氧化物及110mL1,2-二氯乙烷，在0℃的低温条件下搅拌成均质溶液，当T＝-5～0℃时，加入25.30g(250mmol)三乙胺，继续降温，加入3.50g(62.5mmol)氯化钠，0.78g(6.25mmol)亚硫酸钠，1.13g(5mmol)苄基三乙基氯化铵，继续冷却至-15℃，开始缓慢滴加60mL含18.52g(62.5mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，于该温度下保温反应16小时，反应完毕，滴加40mL去离子水搅拌淬灭。分层，有机相用60mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用60mL去离子水洗涤，最后用(60mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，粗产物打浆，烘干后，得16.30g红褐色产物，收率94.15％。实施例2取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入15g(125mmol)3-氰基吡啶N-氧化物及110mL1,2-二氯乙烷，在0℃的低温条件下搅拌成均质溶液，当T＝-5～0℃时，加入31.63g(312.5mmol)三乙胺，继续降温，加入1.83g(31.25mmol)氯化钠，0.78g(6.25mmol)亚硫酸钠，1.13g(5mmol)苄基三乙基氯化铵，继续冷却至-15℃，开始缓慢滴加60mL含18.52g(62.5mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，于该温度下保温反应16小时，反应完毕，滴加40mL去离子水搅拌淬灭。分层，有机相用60mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用60mL去离子水洗涤，最后用(60mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，加入活性炭于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，粗产物打浆，烘干后，得13.74g红褐色产物，收率79.36％。实施例3取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入15g(125mmol)3-氰基吡啶N-氧化物及110mL1,2-二氯乙烷，在0℃的低温条件下搅拌成均质溶液，当T＝-5～0℃时，加入31.63g(312.5mmol)三乙胺，继续降温，加入3.50g(62.5mmol)氯化钠，0.78g(6.25mmol)亚硫酸钠，1.13g(5mmol)苄基三乙基氯化铵，继续冷却至-15℃，开始缓慢滴加60mL含18.52g(62.5mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，于该温度下保温反应15小时，反应完毕，滴加40mL去离子水搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑氯‑3‑氰基吡啶的绿色制备方法，其特征在于，包括：在有机溶剂中加入3‑氰基吡啶N‑氧化物，于‑5℃～10℃下加入有机碱；控制体系温度在‑10～‑5℃，加入添加剂与相转移催化剂；继续降温，在‑15～‑10℃下缓慢滴加溶于有机溶剂的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，并于‑15℃～60℃下反应2～16h；反应完毕，经过淬灭、洗涤、萃取、脱色、干燥，浓缩得产物2‑氯‑3‑氰基吡啶。

【技术特征摘要】
1.一种2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法，其特征在于，包括：在有机溶剂中加入3-氰基吡啶N-氧化物，于-5℃～10℃下加入有机碱；控制体系温度在-10～-5℃，加入添加剂与相转移催化剂；继续降温，在-15～-10℃下缓慢滴加溶于有机溶剂的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，并于-15℃～60℃下反应2～16h；反应完毕，经过淬灭、洗涤、萃取、脱色、干燥，浓缩得产物2-氯-3-氰基吡啶。2.根据权利要求1所述的2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、石油醚中的一种。3.根据权利要求1所述的2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺，N...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴立言，蔡梦露，王晓钟，陈英奇，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33