一种美托洛尔中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物有机合成领域，具体涉及一种治疗高血压的药物美托洛尔的中间体的制备方法。本发明专利技术提供的合成路线为：将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体存在下与甲基乙烯基醚反应生成4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚；将4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到目标产物4‑(2‑甲氧基乙基)苯酚。该方法反应步骤较短、原料廉价易得、工艺简单，操作方便，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。

Preparation of Metoprolol Intermediate

The invention belongs to the field of drug organic synthesis, in particular to a preparation method of intermediate of metoprolol, a drug for treating hypertension. The synthetic route provided by the invention is as follows: bromophenol will react with methyl vinyl ether in the presence of palladium catalyst and phosphine ligand to produce 4 (2 methoxyvinyl) phenol; 4 (2 methoxyvinyl) phenol will be hydrogenated in the presence of palladium-carbon catalyst to obtain the target product 4 (2 methoxyethyl) phenol. The method has the advantages of short reaction steps, cheap raw materials, simple process, convenient operation and no special reaction conditions, so it is more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种美托洛尔中间体的制备方法
本专利技术属于药物有机合成领域，特别涉及一种药物美托洛尔中间体--对4-(2-甲氧基乙基)苯酚的制备方法。
技术介绍
美托洛尔是一种β受体阻滞剂，对β1受体有选择性阻断作用，对β2受体阻断作用很弱，无内在拟交感活性和膜稳定作用。通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，主要的降压机制涉及降低心排血量，改善压力感受器的血压调整节功能，以及抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。美托洛尔可口服或静脉注射，口服吸收迅速、完全，口服后1.5～2h血药浓度达峰，生物利用度约50％，药物与血浆蛋白结合率约12％，半衰期3～4h，具有亲脂性，主要经肝脏代谢，并以代谢物形式从肾脏排泄。常见的副作用包括睡眠困难，感觉疲倦，感觉微弱和腹部不适。美托洛尔化学名为1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(异丙基氨基)-2-丙醇，CAS号51384-51-1，其结构式如1。专利(US2005107635、CN101607918A、CN1237958A)说明了制备美托洛尔的方法，合成路线如下：化合物3和环氧氯丙烷反应得到化合物2，化合物2与异丙胺反应得到美托洛尔，化合物3即4-(2-甲氧基乙基)苯酚是开发美托洛尔的关键中间体。对于3的合成，专利CN107382683报道了一种合成路线：使用苯酚和氯乙酰氯在三氯化铝作用下酰基化得到氯乙酰基苯酚，再与甲醇钠反应得到4-(甲氧基乙酰基)苯酚，最后在兰尼镍催化下通过氢气还原得到产物3。反应的优点是使用的原料都比较廉价，但是酰基化反应需要使用当量的三氯化铝，且氯乙酰氯容易与酚羟基反应生成大量的酯，此副产物会进一步影响到第二步反应的物料加入量的控制和后处理，特别是在工艺放大中。反应最后一步的还原反应使用的兰尼镍的量很大，不利于工业化。文献(SyntheticCommunication,1990,20,22,3489)公布了类似的合成方法，同样面临三氯化铝加入量大，第一步反应产量低的问题。专利US5107034报道了一种合成路线：将对乙酰基苯酚溴化后再与甲醇钠反应得到4-(甲氧基乙酰基)苯酚，经过靶碳催化的氢气还原反应得到产物3。但是反应使用了毒性大易挥发的溴，不易操作，或使用化学计量的金属试剂溴化铜，三废处理难度高；反应用氢气还原羰基得到产物3，由于羰基不易还原，不易控制条件使羰基还原而不使苯环还原，副反应难以控制。八十年代，郑州大学、南京药学院等单位曾对美托洛尔的合成过程进行过研究，合成路线为：将苯乙醇甲醚化生成甲基苯乙基醚，再硝化得到4-(2-甲氧基乙基)硝基苯，最后经过还原、重氮化反应和水解得到产物3。由于此反应的起始原料苯乙醇价格较高，硝化过程中容易生成邻位取代的产物，重氮化反应条件严苛，危险性高，因此不适合工业生成。综上，现有合成对4-(2-甲氧基乙基)苯酚的方法还存在使用化学计量的金属试剂，或者使用毒性大、操作要求高、不利于工业化，以及化学反应选择性低的反应，或者要到价格高的初始原料，另外一些操作步骤较长，不利于降低成本。
技术实现思路
为解决现有技术存在的不足，本专利技术目的在于提供一种制备美托洛尔中间体化合物3(4-(2-甲氧基乙基)苯酚)的方法，该工艺反应条件步骤较短、原料廉价易得，反应条件温和，易于工业化生产。本专利技术的技术方案是，提供一种美托洛尔中间体的制备方法，该方法包括如下工艺步骤：(a)将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体和碱存在下与甲基乙烯基醚反应生成4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚；(b)将4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到4-(2-甲氧基乙基)苯酚。本专利技术美托洛尔中间体(4-(2-甲氧基乙基)苯酚)的合成路线可以表示为：本专利技术提供了一种全新的4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚制备思路，创新地利用偶联反应和双键氢化反应，即可获得高收率和纯度的目的产物，相比于现有常用的酰化、对羰基的氢化思路，本专利技术的没有使用化学计量的金属试剂，制备步骤简短，原料廉价，适合工业放大生产。优选地，所述步骤(a)中，钯催化剂使用醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯中的一种，优选为醋酸钯。所述的钯催化剂采用催化剂量；优选地，钯催化剂为对溴苯酚摩尔量的0.5％-2％；进一步优选为1％。优选地，所述步骤(a)中，膦配体使用三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种，进一步优选为三苯基膦。作为优选，膦配体为对溴苯酚摩尔量的2％-4％，进一步优选为3％。优选地，所述步骤(a)中，碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种，进一步优选为三乙胺。优选地，碱为对溴苯酚摩尔量的1.2-2倍；进一步优选为1.5倍。优选地，所述步骤(a)中，对溴苯酚与甲基乙烯基醚的投料摩尔比为1：1.1～1.5，进一步优选为1:1.2。优选地，步骤(a)中的溶剂是甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、乙腈中的任何一种或其混合，优选为二氧六环；对溴苯酚(5)与溶剂投料比为1：5～30，优选1：15。优选地，所述步骤(a)中，反应温度为60～100℃，优选80～90℃。优选地，所述步骤(a)中，反应时间为10-25h，进一步优选为15h。步骤(a)反应后，脱除溶剂，无需纯化，直接进行步骤(b)的双键氢化。优选地，所述步骤(b)中的溶剂选用乙酸乙酯，4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)与溶剂乙酸乙酯的投料比为1：15～30，优选1：25。优选地，步骤(b)中靶碳的使用量为4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)的摩尔数的2％。反应的氢气分压为30-50个大气压，优选40个大气压。优选地，所述步骤(b)中，反应温度为40～70℃，进一步优选为50℃。反应时间为8-20h，优选16h。氢化反应完成后，通过简单的重结晶，即可高收率、高纯度地获得目的产物。有益效果：本工艺路线以对溴苯酚为起始原料，通过两步反应合成中间体3，与原工艺相比，工艺路线较短，未使用危险性高的试剂，且本工艺反应条件温和，后处理简单，适于工业化生产。虽然两步反应都使用到了价格较高的钯催化剂，但使用量低，且工业化生产钯催化剂可以回收，因此可以降低成本。具体实施方式：实施例1步骤(a)4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)的合成将17.3g(100mmol)对溴苯酚(5)溶于258g二氧六环，加入0.224g醋酸钯(1mmol)，0.787g三苯基膦(3mmol)，15.2g三乙胺(150mmol)，最后加入甲基乙烯基醚7.0g(120mmol)，氮气保护下加热至80℃，反应15h后降至室温，浓缩溶剂后用加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤干燥后加入活性炭，过滤蒸干溶剂得到油状物，顺式和反式烯烃相加的HPLC纯度为91％，无需纯化直接投入下一步。步骤(b)4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)的制备将前一步反应得到的4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)粗品到加入375g乙酸乙酯中，加入2％靶碳(以5为基准)，并通入氢气并加压至40个大气压，加热至50℃反应16h，冷至室温后滤去催化剂，水洗后蒸干溶剂。得到的油状物加入二氯甲烷和氢氧化钠水溶液，快速搅拌1h后，去除水相，将PH值调制酸性，再用二氯甲烷萃取出目标产物，干燥，过滤，蒸干溶剂。粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶得4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备美托洛尔中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体和碱存在下与甲基乙烯基醚反应生成4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚；(b)将4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到4‑(2‑甲氧基乙基)苯酚。

【技术特征摘要】
1.一种制备美托洛尔中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体和碱存在下与甲基乙烯基醚反应生成4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚；(b)将4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到4-(2-甲氧基乙基)苯酚。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯中的一种。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，钯催化剂为对溴苯酚摩尔量的0.5％-2％。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，膦配体为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁金桥，陈舟，傅海燕，
申请(专利权)人：嘉实湖南医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43