联合治疗及用于治疗脱髓鞘病症的用途制造技术

公开用于增强以下一项或多项，同时改善人类受试者中的炎症状况的方法和组合物：髓鞘化、髓鞘再生、少突胶质细胞数量或神经轴突保护。在某些实施方案中，本文所述方法和组合物包括修复剂(例如LINGO‑1拮抗剂)和免疫调节剂的联合。因此，本文所述的方法、组合物和试剂盒对于治疗CNS脱髓鞘疾病是有用的。

Combined therapy and its use in the treatment of demyelinating disease

Methods and compositions for enhancing one or more of the following while improving inflammation in human subjects are disclosed: myelination, myelin regeneration, oligodendrocyte number or neuroaxon protection. In some implementations, the methods and compositions described herein include a combination of restorative agents (e.g., LINGO_1 antagonists) and immunomodulators. Therefore, the methods, compositions and kits described herein are useful for the treatment of CNS demyelinating diseases.

【技术实现步骤摘要】
联合治疗及用于治疗脱髓鞘病症的用途本申请是国际申请日为2013年10月08日的申请号为201380063471.0的中国专利技术专利申请“联合治疗及用于治疗脱髓鞘病症的用途”的分案申请。相关申请本申请要求2012年9月9日提交的美国临时申请No.61/711,638的权益，其内容通过提述完整并入本文。专利技术背景多发性硬化症(MS)是一种脑部和脊髓的炎症性疾病，其特点为复发性的炎症病灶，导致髓鞘的破坏。在许多区域，神经纤维也受到损伤。在MS病人中，炎症的活性倾向于在该疾病的起始阶段最高。越来越多的数据表明，不可逆的轴突缺失在MS的早期病程中即发生。在中枢神经系统(CNS)中，横断的轴突无法再生；因此，目的为抑制MS损伤部位形成的早期治疗是重要的。早在疾病开始的时候，具有活性炎症的损伤部位中的轴突被截断(Trapp等(1998)NEnglJMed338:278-285；Bjartmar等(2001)CurrOpinNeurol14:271-278；Ferguson等(1997)Brain120:393-399)。脱髓鞘的程度与炎症的程度，脱髓鞘轴突在炎症环境中的暴露，以及非炎性介质相关(Trapp等(1998)NEnglJMed338:278-285；Kornek等(2000)AmJPathol157:267-276；Bitschetal,(2000)Brain123:1174-1183)。在脱髓鞘损伤部位，也存在少突胶质细胞的破坏，伴随着受损的髓鞘再生(Peterson等(2002)JNeuropatholExpNeurol61:539-546；Chang等(2002)NEnglJMed346:165-173)。少突胶质细胞的缺失导致了髓鞘再生能力的减弱，同时可能导致支持神经元和轴突的营养因子的缺失(Bjartmar等(1999)JNeurocytol28:383-395)。目前已批准的针对CNS脱髓鞘疾病例如多发性硬化症(MS)的疗法主要是免疫调节，通常对于CNS的修复没有直接作用。虽然通过少突胶质细胞的一定程度上的轴突髓鞘再生在MS的病程的早期即发生，但最终对CNS的修复能力不足，从而导致不可逆的组织损伤，以及加重的疾病相关的失能(disability)。因此，对于CNS脱髓鞘疾病需要一些增强髓鞘再生和对神经轴突的保护的其他疗法。专利技术概述本专利技术至少部分提供用于提高受试者例如人(例如人MS患者)中以下一个或多个方面，同时减轻受试者中的炎症状况的方法和组合物：髓鞘化，髓鞘再生，少突胶质细胞数量，或对于神经轴突的保护。在某些实施方案中，本文所述的方法和组合物包括修复剂(例如LINGO-1的拮抗剂)以及免疫调节剂的联用。在其它实施方案中，所述修复剂(例如LINGO-1的拮抗剂)可用于治疗视神经的炎症状况，例如视神经炎(例如急性视神经炎(AON))。因此，本专利技术所述的方法、组合物以及试剂盒可应用于治疗CNS病症，例如CNS脱髓鞘疾病。因而，一方面，本专利技术描述了用于提高受试者(例如有此需要的受试者)中以下一个或多个方面的方法：髓鞘化，髓鞘再生，少突胶质细胞数量或神经轴突的保护。所述方法包括将修复剂(例如LINGO-1的拮抗剂)和免疫调节剂以足以增强以下一个或多个方面的量施用于所述受试者：髓鞘化，髓鞘再生，少突胶质细胞数量或神经轴突的保护。在相关的方面，本专利技术特征为一种治疗受试者(例如有此需要的受试者)中CNS病症例如CNS脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症)的方法。所述方法包括以足以减轻一种或多种与病症相关的症状的量将修复剂(例如LINGO-1的拮抗剂)和免疫调节剂施用于所述患者，由此治疗该病症。在某些实施方案中，所述治疗包括：在受试者中减轻一种或多种与该疾病相关的症状；和/或减轻、延迟或阻止复发或失能的加重。另一方面，本专利技术特征为试剂盒，其包含修复剂(例如LINGO-1的拮抗剂)和免疫调节剂，例如本文所述的试剂。可选的，所述试剂盒是标记的和/或包含关于在治疗CNS病症如CNS脱髓鞘疾病中使用的说明书。再一方面，本专利技术特征为包装组合物(例如包装药物组合物)，其包含修复剂(例如LINGO-1的拮抗剂)和/或免疫调节剂，例如本文所述的试剂。可选的，所述包装组合物是标记的和/或包含关于修复剂和免疫调节剂联合应用于治疗CNS病症，例如CNS脱髓鞘疾病的用途的说明书。所述LINGO-1的拮抗剂和/或免疫调节剂可以是适合于任何施用途径的形式，例如外周施用(例如静脉内，皮下，肌肉内，玻璃体内，鞘内或口服施用)。根据使用的组合物，施用途径可以是相同或不同的。在一个实施方案中，所述包装药物组合物包括LINGO-1的拮抗剂(例如针对LINGO-1的抗体)，其被制备为适合静脉内施用的形式或制备物。在另一个实施方案中，所述包装药物组合物包括免疫调节剂(例如干扰素)，其被制备为适合肌肉内施用的形式或制备物。所述经包装的药物组合物可以包括一种或多种试剂。再一方面，本专利技术特征为一种治疗受试者(例如有此需要的受试者)中视神经的炎症疾病例如视神经炎(例如急性视神经炎(AON))的方法。所述方法包括以足以减轻一种或多种与该疾病相关的症状的量向受试者施用修复剂(例如LINGO-1的拮抗剂)，由此治疗病症。在某些实施方案中，所述治疗包括：在受试者中减轻与该状况或疾病相关的一个或多个症状；和或减轻、延迟或阻止复发或失能的加重。前面提到的任意方法、组合物和试剂盒的另外的实施方案、特征或改进如下所述：CNS病症和CNS脱髓鞘疾病CNS病症(例如CNS脱髓鞘疾病)可以是伴随有以下一项或多项的任意状况(condition)、疾病、病症(disorder)或损伤：脱髓鞘，髓鞘形成障碍，轴突损伤，轴突区域丧失或轴向扩散，或神经突触/连接性的丧失，和/或少突胶质细胞或神经细胞的死亡或功能障碍。在某些实施方案中，CNS病症通过导致轴突髓鞘的损伤影响神经系统。在其它实施方案中，CNS病症包括由Nogo受体-1(NgR1)介导的对轴突或神经突延伸的抑制，例如在脑部和脊髓中。在其它实施方案中，CNS病症具有一种或多种炎症组分。例示性CNS病症包括但不限于：CNS脱髓鞘疾病，CNS损伤，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，亨廷顿病，阿尔兹海默症，帕金森病，糖尿病性神经病，中风，自发炎症性脱髓鞘疾病，多发性硬化症(MS)，视神经炎(例如急性视神经炎)，视神经脊髓炎(NMO)，脑白质营养不良，维他命B12缺乏，进行性多灶性白质脑病(leukoencephalopathy)(PML)，脑脊髓炎(EPL)，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，脑桥中央髓鞘溶解(centralpontinemyelolysis)(CPM)，沃勒变性(WallerianDegeneration)，肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy)，亚历山大病(Alexander'sdisease)，佩-梅氏病(PelizaeusMerzbacherdisease)(PMZ)，外伤性青光眼(traumaticglaucoma)，脑室周围白质软化(periventricularleukomalatia)(PVL)，特发性震颤(essentialtremor)，白质中风(whitematterstrok本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中治疗选自多发性硬化症或视神经的炎症疾患的CNS脱髓鞘疾病的方法，所述方法包含将其量足以治疗所述CNS脱髓鞘疾病的抗LINGO‑1抗体分子和免疫抑制剂施用于所述受试者，其中所述免疫抑制剂选自以下一项或多项：IFN‑β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉默(glatiramer)；针对alpha‑4整联蛋白的抗体或其片段或那他株单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德(fingolimod)或FTY720或其它SIP1功能调节剂；富马酸二甲酯；针对T细胞IL‑2受体alpha亚基的抗体或达利珠单抗(daclizumab)；针对CD52的抗体或阿仑单抗(alemtuzumab)；针对CD20的抗体；或二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺(teriflunomide)；从而治疗所述CNS脱髓鞘疾病。

【技术特征摘要】
2012.10.09 US 61/711,6381.一种在有需要的受试者中治疗选自多发性硬化症或视神经的炎症疾患的CNS脱髓鞘疾病的方法，所述方法包含将其量足以治疗所述CNS脱髓鞘疾病的抗LINGO-1抗体分子和免疫抑制剂施用于所述受试者，其中所述免疫抑制剂选自以下一项或多项：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉默(glatiramer)；针对alpha-4整联蛋白的抗体或其片段或那他株单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德(fingolimod)或FTY720或其它SIP1功能调节剂；富马酸二甲酯；针对T细胞IL-2受体alpha亚基的抗体或达利珠单抗(daclizumab)；针对CD52的抗体或阿仑单抗(alemtuzumab)；针对CD20的抗体；或二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺(teriflunomide)；从而治疗所述CNS脱髓鞘疾病。2.权利要求1所述的方法，其中所述CNS脱髓鞘疾病是多发性硬化症。3.权利要求1所述的方法，其中所述视神经的炎症疾患是视神经炎。4.权利要求3所述的方法，其中所述视神经炎是急性视神经炎。5.一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化症或视神经炎的方法，所述方法包含将其量足以治疗所述多发性硬化症或视神经炎的抗LINGO-1抗体分子和IFN-β1分子施用于所述受试者。6.一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化症或视神经炎的方法，所述方法包含将其量足以治疗所述多发性硬化症或视神经炎的抗LINGO-1抗体分子和皮质类固醇施用于所述受试者。7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子导致以下一项或多项：增强髓鞘化，增强神经轴突保护，促进少突胶质细胞的分化和存活，提高突触数量或突触效率，或增加传导速度。8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子是针对人LINGO-1的单克隆抗体。9.权利要求8所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子是针对人LINGO-1的人的、人源化的、CDR嫁接的、或体外生成的抗体。10.权利要求8或9所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子是免疫球蛋白G亚类1(IgG1)。11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含无糖基(IgG1)框架。12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子经修饰以与野生型IgG1相比降低效应细胞和补体功能。13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含重链可变域的一个、两个或三个CDR，其包含SEQIDNO：6、7或8，或SEQIDNO：2、3或30的氨基酸序列，或与之基本相同的序列。14.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含轻链可变域的一个、两个或三个CDR，其包含SEQIDNO：14、15或16，或SEQIDNO：10、11或12的氨基酸序列，或与之基本相同的序列。15.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含重链可变域，其包含SEQIDNO：5或SEQIDNO：66的氨基酸序列，或与之基本相同的序列。16.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含轻链可变域，其包含SEQIDNO：13或SEQIDNO：9的氨基酸序列，或与之基本相同的序列。17.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含重链，其包含SEQIDNO：275的氨基酸序列或与之基本相同的序列；以及轻链，其包含SEQIDNO：276的氨基酸序列或与之基本相同的序列。18.权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述IFN-β1分子包含IFN-β1a或IFN-β1b多肽、其变体、同源物、片段或聚乙二醇化变体中的一种或多种。19.权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述IFN-β1分子包含选自IFN-β1a分子、IFN-β1b分子、或IFN-β1a分子或IFN-β1b分子的聚乙二醇化变体的IFNβ药剂。20.权利要求19中所述的方法，其中所述IFN-β1a分子是或所述IFN-β1b分子是或或21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含重链可变域，其包含SEQIDNO：5或SEQIDNO：66的氨基酸序列；以及轻链可变域，其包含SEQIDNO：13或SEQIDNO：9的氨基酸序列；且所述免疫抑制剂是22.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述受试者患有以下一项：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、原发性进展型MS、继发性进展型MS、临床孤立综合征(CIS)、临床定义的MS(CDMS)、或良性MS。23.权利要求22所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个新形成的损伤。24.权利要求22所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个先前存在的损伤。25.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述受试者患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。26.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述受试者患有继发性进展型MS(SPMS)。27.权利要求25或26项所述的方法，其中所述受试者是具有活动性疾病的患者。28.权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述治疗步骤包括在所述受试者中减轻一种或多种疾病相关症状；或减轻、延迟或阻止复发，或失能的恶化。29.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子和所述免疫抑制剂同时施用。30.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子和所述免疫抑制剂序贯施用。31.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子和所述免疫抑制剂的施用彼此部分重叠。32.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗LINGO-1抗体分子的施用的开始发生于同一时间。33.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂的施用在所述抗LINGO-1抗体分子开始治疗之前。34.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子的施用在所述免疫抑制剂开始治疗之前。35.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂的施用在所述抗LINGO-1抗体分子的施用终止后继续。36.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述抗LINGO-...

【专利技术属性】
技术研发人员：D卡达维德，S米，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，
类型：发明
国别省市：美国,US