一种曲昔派特的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学合成领域，涉及一种曲昔派特的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：1)3,4,5‑三甲氧基苯甲酸与三光气于有机溶剂中在胺类催化剂下制备得到3,4,5‑三甲氧基苯甲酰氯，后与3‑氨基吡啶于有机溶剂中在无机碱存在下缩合反应，后处理得到3,4,5‑三甲氧基‑N‑3‑吡啶基苯甲酰胺；2)3,4,5‑三甲氧基‑N‑3‑吡啶基苯甲酰胺催化氢化后得到曲昔派特粗品，精制后即得曲昔派特。本发明专利技术原料易得，反应步骤短，条件温和，后处理简单，产品质量好，纯度高，适于工业化生产。

A preparation method of traxipide

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemical synthesis, and relates to a preparation method of traxipide. The preparation method comprises the following steps: 1) 3,4,5 trimethoxybenzoic acid and triphosgene are prepared in organic solvent under amine catalyst, and then condensated with 3 aminopyridine in organic solvent in the presence of inorganic base to obtain 3,4,5 trimethoxy N pyridyl benzamide after treatment; 2) 3,4,5 trimethoxy N 3. After catalytic hydrogenation of pyridyl benzamide, the crude product of traxipide was obtained, and the refined product was traxipide. The invention has the advantages of easy availability of raw materials, short reaction steps, mild conditions, simple post-treatment, good product quality and high purity, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种曲昔派特的制备方法
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种曲昔派特工业化的制备方法。
技术介绍
曲昔派特是一种新型胃粘膜保护剂，与H2-受体拮抗剂不同，是通过增强胃粘膜的防御因子来促进胃溃疡部位的修复，对胃酸分泌无影响。适用于胃溃疡、改善急性胃炎及慢性胃炎急性发作期的胃粘膜病变。曲昔派特由日本杏林制药株式会社开发，于1986年在日本首次上市。曲昔派特的化学名称：3,4,5-三甲氧基-N-3-氮杂环己基甲酰胺，分子式为C15H22N2O4，分子量为294.55，结构式如下：目前，曲昔派特中间体或曲昔派特公开的制备方法包括：中国专利CN102531888A、CN104402802A及期刊《合成化学》等，其公开的制备方法总结如下：(1)在现有技术中3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的合成方法基本上是以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，以三氯氧磷或氯化亚砜为氯化试剂反应制备，如《合成化学》1997年增刊P124所述：加入氯仿和毗啶，加热到30～40℃，搅拌下l0分钟内滴加3三氯氧磷，升温在60～70℃反应小时后降温到50℃即得3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯；《黑龙江医药科学》1998,21(3)所述3,4,5-三甲氧基苯甲加入二甲苯中，常压脱水后，再加入三氯化铝，保温80℃下缓慢滴加氯化亚砜，滴毕升温至85℃反应2小时后既得3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯；中国专利CN102531888A公开了一种3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的合成方法，在该路线中，以3,4,5-三甲氧基苯甲酸和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，于有机溶剂中在有机胺催化剂下充分反应制得3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯；公开的文献资料中，上述路线的缺点如下：①使用三氯氧磷和氯化亚砜工艺尾气中有大量的二氧化硫等窒息性气体，处理困难，费用高；另外三氯氧磷和氯化亚砜的运输和储存使用条件要求严格，对反应设备的密封性要求高，安全风险大等；②专利CN102531888A中使用的双(三氯甲基)碳酸酯工艺目前为主流的氯化工艺，但它所使用的有机胺催化剂价格昂贵，不易得。虽然它提及使用常规的有机胺催化剂收率较低，但我们通过优化工艺参数，也得到了较好的收率，使得成本更低，更适于工业化生产。(2)现有技术中曲昔派特粗品的合成方法基本上是以3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺或其盐酸盐为原料，以醋酸或乙醇/水为溶剂加压氢化而得。如《合成化学》1997年增刊P124所述：取3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺3.0g，乙醇30ml、水9ml、浓HCL12ml，5％Pd-C10g，放入高压釜中，在60～70℃，在最高压力为50arm下氢化2小时至不吸氢为止，冷却、滤除催化剂减压蒸除乙醇后得无色至淡黄色固体，粗产品用稀NaHCO3，中和到PH＝8～9，收集沉淀，过滤，得到曲昔派特粗品，2.9g。专利CN104402802A中所述：3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺盐酸盐和水加入高压釜中，加热至溶清，再加入钯碳催化剂，加压到0.8Mpa，然后升温至85～90℃，保温补压到5.0Mpa，搅拌补氢反应，检测原料残余0.5％以下时停止反应，反应液过滤，得曲昔派特盐酸盐加氢液，加氢液连同三氯甲烷加入反应器中，搅拌升温35～40℃，调节PH至7.4～7.5，搅拌，加入硅藻土，抽滤，滤液静置分层，下层油层弃去，水层再加入三氯甲烷升温35～40℃，调节PH至7.4～7.5，搅拌，加入硅藻土，抽滤，滤液静置分层，下层油层保留，水层再加入三氯甲烷搅拌，静置分层，下层油层保留，水层再加入三氯甲烷搅拌，静置分层，下层油层保留，合并三油层，常压浓缩、冷却降温至0～5℃，抽滤，洗涤滤饼、减压干燥，得曲昔派特粗品。在目前公开的文献中，上述路线存在的缺点如下：1)氢化反应溶剂使用醋酸、乙醇/盐酸，或原料先制备成盐酸盐形式，其反应后产品均以酸盐的形式存在，需要加碱碱化，后处理工序繁琐，且体系酸性介质会致使高压反应釜腐蚀，也会产生无机盐导入成品中从而影响产品质量。
技术实现思路
基于以上现有技术，本专利技术的目的在于，提供一种曲昔派特的工业化制备方法。本专利技术曲昔派特工业化制备方法采用的合成路线：包括：1)3,4,5-三甲氧基苯甲酸与三光气在有机溶剂中，于胺类催化下制备得到3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯；酰氯再与3-氨基吡啶缩合制备得到3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺；2)3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺催化氢化后得到曲昔派特粗品，精制后既得曲昔派特；鉴于以上合成线路本专利技术的具体步骤为：步骤1)3,4,5-三甲氧基苯甲酸与三光气在有机溶剂中，胺类催化剂存在下，进行氯化反应，即得3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液，将无机碱加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液中，控温20～30℃搅拌下滴加入3-氨基吡啶溶液，进行缩合反应，充分反应后加入水，常压蒸馏出溶剂，蒸馏完毕后加液碱调节PH值8～9，有固体析出，室温过滤、干燥即得3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺。步骤2)将3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺溶于醇类与水的溶剂，转移到氢化釜中，加入钯碳催化剂，封罐，氮气置换，启动搅拌，缓慢升温到80～120℃，通入0.5～2.0Mpa氢气反应，过程中补足氢气压力，反应0.5～5小时，完毕后，过滤回收钯碳，滤液冷却结晶，过滤即得曲昔派特粗品；制得的粗品溶于有机溶剂Ⅱ中，活性炭脱色处理，冷却析晶，过滤、干燥即得曲昔派特。本专利技术进一步提出步骤1)中所述胺类催化剂选自乙二胺、三乙胺、吡啶、吗啉、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中一种或多种；优选三乙胺、吡啶、吗啉。进一步，步骤1)中所述有溶剂剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃；优选甲苯、二氯甲烷、氯仿。更进一步，步骤1)中3,4,5-三甲氧基苯甲酸、三光气、胺类催化剂的摩尔比为1:0.5～1.0:0.003～0.006。步骤1)中有机溶剂与3,4,5-三甲氧基苯甲酸的质量比为3～7。步骤1)中氯化反应温度为30～70℃；反应时间1～3小时。步骤1)中无机碱试剂选用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠。步骤1)中3-氨基吡啶、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、无机碱的摩尔比为1.0:1.1～1.3:1.5～2.0。步骤1)中缩合反应温度为40～70℃；反应时间2～4小时。本专利技术进一步提出的，步骤2)中醇类溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。优选甲醇、乙醇。步骤2)中醇类溶剂与水的质量比为1.0～5.0。步骤2)中溶剂与3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺质量比为5.0～8.0。步骤2)中反应温度为80～120℃，反应压力0.5mpa～2.0mpa，反应时间0.5～5小时；步骤2)中精制的有机溶剂Ⅱ选用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或两种混合。优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯。根据以上内容，本专利技术提供了一种更具体的制备方法，包括以下步骤：步骤1)以二氯甲烷或氯仿为溶剂，在30℃～40℃的温度下，3,4,5-三甲氧基苯甲酸与三光气在胺类催化剂存在下，反应3小时，即得3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液，将无机碱加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液中，控温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种曲昔派特的制备方法，其特征在于，合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种曲昔派特的制备方法，其特征在于，合成路线为：其具体合成步骤为：步骤1)3,4,5-三甲氧基苯甲酸与三光气在有机溶剂中，胺类催化剂存在下，进行氯化反应，即得3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液，将无机碱加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液中，控温20～30℃搅拌下滴加入3-氨基吡啶溶液，进行缩合反应，后处理即得3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺；步骤2)将3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺溶于醇类与水的溶剂，转移到氢化釜中，加入钯碳催化剂，封罐，氮气置换，启动搅拌，缓慢升温到80～120℃，通入0.5～2.0Mpa氢气反应，过程中补足氢气压力，反应0.5～5小时，完毕后，过滤回收钯碳，滤液冷却结晶，过滤即得曲昔派特粗品；制得的粗品溶于有机溶剂Ⅱ中，活性炭脱色处理，冷却析晶，过滤、干燥即得曲昔派特。2.根据权利要求1所述一种曲昔派特的制备方法，其特征在于：步骤1)所述后处理包括：充分反应后加入水，常压蒸馏出溶剂，蒸馏完毕后加液碱调节PH值8～9，有固体析出，室温过滤、干燥即得3,4,5-三甲氧基-N-3-吡啶基苯甲酰胺。3.根据权利要求1或2所述一种曲昔派特的制备方法，其特征在于：步骤1)所述胺类催化剂选自乙二胺、三乙胺、吡啶、吗啉、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。4.根据权利要求1或2所述一种曲昔派特的制备方法，其特征在于：步骤1)所述有溶剂剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或四氢呋喃。5.根据权利要求1或2所述一种曲昔派特的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵波，袁平东，吕勇均，黄静，罗利，张金生，
申请(专利权)人：北大医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50