一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1,3‑二溴‑4‑氟苯的工业化制备方法。该1,3‑二溴‑4‑氟苯的工业化制备方法，以邻氟硝基苯为初始原料，经过上溴、还原以及重氮化‑桑德迈尔三步反应合成1,3‑二溴‑4‑氟苯。本过程得到的1,3‑二溴‑4‑氟苯为黄色油状液体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到52.7%。

Preparation of 1,3-dibromo-4-fluorobenzene

The invention discloses an industrialized preparation method of 1,3 dibromo 4 fluorobenzene. The industrialized preparation method of 1,3 dibromo_4 fluorobenzene was synthesized from o-fluoronitrobenzene by three steps of bromination, reduction and diazotization Sandmeier reaction. The 1,3_dibromo_4_fluorobenzene obtained in this process is yellow oily liquid with purity of 97.5%. The conversion of raw materials reaches 100% in each step and the total yield of the whole process reaches 52.7%.

【技术实现步骤摘要】
一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本专利技术是一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法。
技术介绍
目前1,3-二溴-4-氟苯主要用于医药行业。如可用于：1)合成抗菌药三环取代的奥沙唑酮及其衍生物2)合成新型抗菌药苯丙环庚酮3)合成含肽的大环脯氨酸作为丙型肝炎的抑制剂。目前，目标化合物的合成报道有两种方法，Romero（PCT2016055028）介绍了一种用2，5-二氟硝基苯直接上溴合成目标物的方法，收率只有23%。另外一种合成方法是采用2,5-二氟苯甲酸为原料，混酸硝化，然后溴素上溴，总收率为27%，工艺路线虽短，后继分离非常繁琐（Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2006，16(20),5392-5397；PCT2004069832）。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一条合成1,3-二溴-4-氟苯的方法及工艺，以满足工业生产需要。本专利技术方法以邻氟硝基苯为原料，经过上溴、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成1,3-二溴-4-氟苯，本方法包含如下反应方程式：本专利技术1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，按照下述步骤进行：（1）上溴反应：向反应容器中加入邻氟硝基苯、溶剂醋酸，醋酸体积（mL）与邻氟硝基苯的质量比为3.0～15.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为4.0～6.0（mL）:1.0（g）。搅拌，控温，分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺，溴代试剂与邻氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1。在加NBS的过程中，温度会上升，控制反应温度为10～30℃，较佳温度范围15～20℃。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体5-溴-2-氟硝基苯。（2）还原反应：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物，加料过程温度控制在70～105℃，优选温度范围85～100℃，最佳温度范围90～95℃。所用的铁粉与5-溴-2-氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～10.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，冷却，抽滤，得到棕黑色固体5-溴-2-氟苯胺。（3）重氮化上溴反应：向反应容器中加入5-溴-2-氟苯胺，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在0～30℃，较佳的温度范围5～10℃，硫酸与亚硝酸钠和5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.0:1.3:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值范围为0.25～0.75:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1。氢溴酸与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围20～90℃，优选温度范围30～50℃，最佳温度范围40～45℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。反应完完成后搅拌，冷却，抽滤，得到棕红色固体1,3-二溴-4-氟苯。具体实施方式1（1）上溴反应：向反应容器中加入邻氟硝基苯200g、溶剂醋酸1000mL，控温在15度左右，分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺268g。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体5-溴-2-氟硝基苯303g，纯度97%，收率97.1%。（2）还原反应：在反应器中加入铁粉230g、适量水，搅拌，加热，控制温度在90度左右，然后分批加入上步硝基物220g。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯，抽滤，母液分出油层，旋蒸，得到棕黑色固体5-溴-2-氟苯胺152g，含量大于97%，收率80%。（3）重氮化上溴反应：向反应容器中加入5-溴-2-氟苯胺120g，再加入30%的稀硫酸1050g，搅拌，搅拌，控温在10度下，滴加由58g亚硝酸钠和200mL水配成的溶液。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜66g和氢溴酸155g，控制温度在45度左右，加入上述重氮盐。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。反应完完成后搅拌，冷却，抽滤，得到棕红色固体1,3-二溴-4-氟苯96g，含量97%，收率60%。具体实施方式2（1）上溴反应：向反应容器中加入邻氟硝基苯1200g、溶剂醋酸6000mL，控温在15度左右，分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺1680g。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体5-溴-2-氟硝基苯1808g，纯度97%，收率96.3%。（2）还原反应：在反应器中加入铁粉1420g、适量水，搅拌，加热，控制温度在90度左右，然后分批加入上步硝基物1320g。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯，抽滤，母液分出油层，旋蒸，得到棕黑色固体5-溴-2-氟苯胺890g，含量大于97%，收率78.1%。（3）重氮化上溴反应：向反应容器中加入5-溴-2-氟苯胺808g，再加入30%的稀硫酸7000g，搅拌，搅拌，控温在10度下，滴加由368g亚硝酸钠和800mL水配成的溶液。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜500g和氢溴酸1000g，控制温度在45度左右，加入上述重氮盐。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。反应完完成后搅拌，冷却，抽滤，得到棕红色固体1,3-二溴-4-氟苯710g，含量97%，收率70%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1,3‑二溴‑4‑氟苯的制备方法，其特征是以邻氟硝基苯为原料，经过上溴、还原以及重氮化‑桑德迈尔三步反应合成1,3‑二溴‑4‑氟苯。

【技术特征摘要】
1.1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，其特征是以邻氟硝基苯为原料，经过上溴、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成1,3-二溴-4-氟苯。2.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，其特征在于溴代反应时，反应温度控制范围10～30℃,较佳温度范围15～20℃；采用溴代试剂为选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等，优选N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂；所用的溴代试剂与邻氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；采用溶剂为醋酸、硫酸、DMF等，其中以醋酸为最佳；溶剂醋酸体积（mL）与邻氟硝基苯的质量比为3.0～15.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为4.0～6.0（mL）:1.0（g）。3.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，其特征在于硝基还原反应时，还原剂选择铁粉或水合肼，优选铁粉作为还原剂；所用的铁粉与5-溴-2-氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～5.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1；...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴权，董燕敏，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32