一种小粒度波生坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种小粒度波生坦的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明专利技术所述小粒度波生坦的纯化方法，首先将波生坦粗品溶解于二氯甲烷中，过滤；滤液降温至0至5℃，并维持，流加第一步溶剂体积1.8‑3倍的50‑60%乙醇水溶液；搅拌速度为220‑250转/分，流加乙醇水溶液的速度为10‑15ml/分，流加完毕后，继续搅拌4‑5小时；过滤，用50‑60%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干。本发明专利技术提供了一种小粒度波生坦的制备方法，所制备的波生坦D90可以控制在16.89微米至32.56微米，为波生坦制剂提供了可以直接使用的原料药。

A Method for Preparing Small-Size Bosentan

The invention relates to a preparation method of small-sized bosentan, which belongs to the technical field of raw material preparation. The purifying method of the small-sized bosentan first dissolves the crude product of bosentan in dichloromethane and filters it; the filtrate is cooled to 0-5 C and maintained, adding 50 60% ethanol aqueous solution of 1.8 3 times the volume of the first step solvent; the stirring speed is 220 250 rotating/min, and the speed of adding ethanol aqueous solution is 10 15ml/min; after the flow is finished, the stirring is continued for 4 5 hours; The filter cake was washed and dried with 50 to 60% ethanol solution. The invention provides a preparation method of small-sized bosentan, and the prepared bosentan D90 can be controlled from 16.89 micron to 32.56 micron, thus providing a raw material for bosentan preparation that can be directly used.

【技术实现步骤摘要】
一种小粒度波生坦的制备方法
本专利技术涉及一种小粒度波生坦的制备方法，属于原料药制备

技术介绍
肺动脉高压（PAH），是一种对大众来说非常陌生但又极度恶性的罕见病，每100万人中大约有15～25人会患此病。它可以发生在任何年龄和性别，通常七成以上的患者是年轻人，而女性的发病率比男性高约2倍。该病起病隐匿，发展比较缓慢。病人最早出现的症状通常是体力活动时感到呼吸困难、疲劳和心悸。随着病情进展，患者甚至可出现胸痛、咳嗽咯血、晕厥。若不能及时得到正确诊断和针对性治疗，大多数患者在2～3年甚至更短的时间内就会死亡。因此，PAH被称为“心血管疾病中的恶性肿瘤”。波生坦化学名：N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺，是一种特异性内皮素受体A（ETA受体）抑制药，用于治疗肺动脉高压。该药可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体，防止血管过分收缩，进而缓解疾病症状，改善生存状况。波生坦不溶于水，中国专利CN103768068A，为提高溶出度，将波生坦的粒径D90控制在80微米以下，优选10-50微米。现有技术一般在制剂阶段，采取粉碎的方式制备小粒度的主药，具体包括万能粉碎、气流粉碎、湿法粉碎等。这些粉碎方式，对于药物制剂来说，都会存在一定的粉尘污染；且延长了制剂的制备工艺，对质量控制多了一些风险因素。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术需求，提供一种小粒度波生坦的制备方法，以适应不同制剂工艺对原料药的特殊要求。本专利技术的技术方案是：一种小粒度波生坦的纯化方法，包括以下步骤：第一步将波生坦粗品溶解于二氯甲烷中，过滤；制备浓度范围为0.16g/ml至0.25g/ml的波生坦溶液；第二步第一步所得滤液降温至0至5℃，并维持，搅拌下流加第一步溶剂体积1.8-3倍的50-60%乙醇水溶液；搅拌速度为220-250转/分，流加乙醇水溶液的速度为10-15ml/分，流加完毕后，继续搅拌4-5小时；第三步过滤，用50-60%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干。优选的，第一步所得溶液浓度为0.18-0.22g/ml溶液。优选的，第二步流加50-60%乙醇水溶液的体积为第一步二氯甲烷体积的2.2-2.8倍。优选的，第二步结晶温度为1℃至3℃；流加乙醇水溶液的浓度为55%；流加乙醇水溶液的速度为11-13ml/分。优选的，如果粗品外观不好，可以向第一步溶液中加入活性炭，搅拌，过滤。有益效果：本专利技术提供了一种小粒度波生坦的制备方法，所制备的波生坦D90可以控制在16.89微米至32.56微米，为波生坦制剂提供了可以直接使用的原料药，省去了微粉化程序，减少了环境污染，为制剂工人提供了很好的工作环境。实施例本专利技术实施例用波生坦粗品采用现有技术制备，HPLC检测含量为95.32%。实施例1.第一步将16g波生坦粗品溶解于100ml二氯甲烷中，过滤；第二步第一步所得滤液降温至0℃，并维持，搅拌下流加180ml50%乙醇水溶液；搅拌速度为220转/分，流加乙醇水溶液的速度为10ml/分，流加完毕后，继续搅拌4小时；第三步过滤，用50%乙醇水溶液洗涤滤饼3次，每次用10ml，70℃烘干。得波生坦精品，HPLC检测纯度为99.76%，收率93.82%，D90为32.56微米。实施例2.第一步将25g波生坦粗品溶解于100ml二氯甲烷中，过滤；第二步第一步所得滤液降温至5℃，并维持，搅拌下流加300ml60%乙醇水溶液；搅拌速度为250转/分，流加乙醇水溶液的速度为15ml/分，流加完毕后，继续搅拌5小时；第三步过滤，用60%乙醇水溶液洗涤滤饼3次，每次用10ml，70℃烘干。得波生坦精品，HPLC检测纯度为99.86%，收率92.43%，D90为24.38微米。实施例3第一步将20g波生坦粗品溶解于100ml二氯甲烷中，过滤；第二步第一步所得滤液降温至2℃，并维持，搅拌下流加250ml55%乙醇水溶液；搅拌速度为238转/分，流加乙醇水溶液的速度为12ml/分，流加完毕后，继续搅拌4.5小时；第三步过滤，用50-60%乙醇水溶液洗涤滤饼3次，每次用10ml，75℃烘干。得波生坦精品，HPLC检测纯度为99.96%，收率93.73%，D90为16.89微米。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小粒度波生坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步 将波生坦粗品溶解于二氯甲烷中，过滤；制备浓度范围为0.16g/ml至0.25g/ml的波生坦溶液；第二步 第一步所得滤液降温至0至5℃，并维持，搅拌下流加第一步溶剂体积1.8‑3倍的50‑60%乙醇水溶液；搅拌速度为220‑250转/分，流加乙醇水溶液的速度为10‑15ml/分，流加完毕后，继续搅拌4‑5小时；第三步 过滤，用50‑60%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干。

【技术特征摘要】
1.一种小粒度波生坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步将波生坦粗品溶解于二氯甲烷中，过滤；制备浓度范围为0.16g/ml至0.25g/ml的波生坦溶液；第二步第一步所得滤液降温至0至5℃，并维持，搅拌下流加第一步溶剂体积1.8-3倍的50-60%乙醇水溶液；搅拌速度为220-250转/分，流加乙醇水溶液的速度为10-15ml/分，流加完毕后，继续搅拌4-5小时；第三步过滤，用50-60%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干。2.根据权利要求1所述小粒度波生坦的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：威海云睿信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37