【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断和供免疫疗法中使用的基质基因签名对相关申请的交叉援引此申请要求2016年5月17日提交的美国临时申请62/337,815的权益,通过援引据此完整收录其内容。专利
本专利技术提供肿瘤基质生物标志物和用于选择和用与抑制性基质拮抗剂组合的免疫疗法治疗癌症患者的方法。专利技术背景随着肿瘤在组织中生长,它们形成肿瘤微环境(TME),其包含非恶性细胞,包括血液内皮细胞(BEC)和淋巴内皮细胞(LEC),间充质干细胞(MSC)和它们的分化后代,癌症相关成纤维细胞(CAF),周细胞和免疫细胞的复杂混合物,连同它们分泌的细胞外基质(ECM)和炎性介导物(Turley,S.J.etal.,NatureReviewsImmunology,15:669-682,2015)。健康组织和实体瘤均具有两个不同区域:实质和基质区。基底层在正常情况下在健康组织中分隔这两个区域但典型地在肿瘤中限定较差。TME的要件能与肿瘤细胞紧密相互作用且能影响肿瘤细胞存活,侵袭力和转移性扩散,以及对治疗剂的可及性和响应性(Joyce,J.A.&Pollard,J.W.,Nat.Rev.Cancer,9:239-252,2009；Polyak,K.etal.,TrendsGenet.,25:30-38,2009；Nakasone,E.S.etal.,CancerCell,21:488-503,2012)。TME和免疫系统之间的关系是复杂的,而且肿瘤细胞和它们的微环境的各种成分能以多种多样的方式损害保护性T细胞免疫力。例如,T细胞迁移入肿瘤床可受到紊乱的脉管系统和趋化性暗示阻碍(Pivar...
【技术保护点】
1.一种用于治疗具有疾病或病症的个体的方法,该方法包含:a)测定来自该个体的样品中基质基因签名的存在,所述签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY1中一种或多种,其中该基质基因签名中该一种或多种基因的表达水平相对于中值水平的升高鉴定接受治疗的个体；和b)对所述个体施用有效量的免疫疗法和抑制性基质拮抗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.17 US 62/337,8151.一种用于治疗具有疾病或病症的个体的方法,该方法包含:a)测定来自该个体的样品中基质基因签名的存在,所述签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY1中一种或多种,其中该基质基因签名中该一种或多种基因的表达水平相对于中值水平的升高鉴定接受治疗的个体；和b)对所述个体施用有效量的免疫疗法和抑制性基质拮抗剂。2.一种用于改善具有疾病或病症的个体的免疫疗法的方法,该方法包含:a)测定来自该个体的样品中基质基因签名的存在,所述签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY1中一种或多种,其中该基质基因签名中该一种或多种基因的表达水平相对于中值水平的升高鉴定接受用抑制性基质拮抗剂的治疗的个体；和b)对步骤a)中鉴定为接受用抑制性基质拮抗剂的治疗的所述个体施用有效量的免疫疗法和抑制性基质拮抗剂。3.一种用于选择不太可能响应单独的免疫疗法的具有疾病或病症的个体的方法,该方法包含测定来自该个体的样品中基质基因签名的存在,所述签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY中一种或多种,其中该基质基因签名中该一种或多种基因的表达水平相对于中值水平的升高鉴定接受用免疫疗法和用抑制性基质拮抗剂的治疗的个体。4.一种用于鉴定更有可能展现受益于用免疫疗法和用肿瘤基质纤维化拮抗剂的治疗的具有疾病或病症的个体的方法,该方法包含测定来自该个体的样品中基质基因签名的存在,所述签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY中一种或多种,其中该基质基因签名中该一种或多种基因的表达水平相对于中值水平的升高鉴定具有抑制性基质的个体,其中来自该个体的样品中基质基因签名的存在指示该个体更有可能展现升高的来自免疫疗法和抑制性基质拮抗剂的临床益处。5.一种用于为具有疾病或病症的个体选择治疗的方法,该方法包含测定来自该个体的样品中基质基因签名的存在,所述签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY中一种或多种,其中该基质基因签名中该一种或多种基因的表达水平相对于中值水平的升高鉴定具有抑制性基质的个体；其中来自该个体的样品中基质基因签名的存在指示该个体更有可能展现升高的来自免疫疗法和抑制性基质拮抗剂的临床益处。6.权利要求4或5的方法,其中该升高的临床益处进一步包含下述一项或多项的相对升高:总体存活(OS),无进展存活(PFS),完全响应(CR),部分响应(PR)和其组合。7.一种用于监测包含免疫疗法和抑制性基质拮抗剂的组合治疗的功效的方法,该方法包含测定在一个或多个时间点来自经受用免疫疗法和抑制性基质拮抗剂的治疗的个体的样品中基质基因签名的存在；其中该基质基因签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY中一种或多种基因的表达水平相对于中值水平的升高；其中升高的临床益处和/或该基质基因签名的存在的降低指示有效治疗。8.一种用于监测包含免疫疗法和抑制性基质拮抗剂的组合治疗的功效的方法,该方法包含a)测定来自该个体的样品中基质基因签名的存在,所述签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY中一种或多种,其中该基质基因签名中该一种或多种基因的表达水平相对于中值水平的升高鉴定接受治疗的个体；和b)对所述个体施用有效量的免疫疗法和抑制性基质拮抗剂；和c)测定在一个或多个时间点来自该个体的样品中基质基因签名的存在；其中升高的临床益处和/或该基质基因签名的存在的降低指示有效治疗。9.权利要求7或8的方法,其中该升高的临床益处包含下述一项或多项的相对升高:总体存活(OS),无进展存活(PFS),完全响应(CR),部分响应(PR)和其组合。10.权利要求1-9中任一项的方法,其中该疾病或病症是增殖性疾病或病症。11.权利要求10的方法,其中该疾病或病症是免疫相关疾病或病症。12.权利要求1-10中任一项的方法,其中该疾病或病症是癌症。13.权利要求12的方法,其中该癌症选自由非小细胞肺癌,小细胞肺癌,肾细胞癌,结肠直肠癌,卵巢癌,乳腺癌,转移性乳腺癌,三重阴性乳腺癌,黑素瘤,胰腺癌,胃癌,膀胱癌,尿道上皮膀胱癌,食管癌,间皮瘤,黑素瘤,头和颈癌,甲状腺癌,肉瘤,前列腺癌,成胶质细胞瘤,宫颈癌,胸腺癌,白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,蕈样真菌病,梅克尔(Merkel)细胞癌,和其它血液学恶性组成的组。14.权利要求13的方法,其中该癌症是尿道上皮膀胱癌(UBC)且该基质基因签名包含FAP,FN1,MMP2,或PDGFRB中一种或多种。15.权利要求14的方法,其中该用于UBC的基质基因签名进一步包含DKK3,PDGFB,NUAK1,FGF1,PDL1M4或LRRC32中一种或多种。16.权利要求13的方法,其中该癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)且该基质基因签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY中一种或多种。17.权利要求13的方法,其中该癌症是肾细胞癌(RCC)且该基质基因签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY中一种或多种。18.权利要求17的方法,其中该用于RCC的基质基因签名进一步包含LUM和/或POSTN。19.权利要求13的方法,其中该癌症是黑素瘤且该基质基因签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY1中一种或多种。20.权利要求13的方法,其中该癌症是三重阴性乳腺癌(TNBC)且该基质基因签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY1中一种或多种。21.权利要求20的方法,其中该用于TNBC的基质基因签名进一步包含MMP11,BGN,或COL5A1中一种或多种。22.权利要求13的方法,其中该癌症是卵巢癌且该基质基因签名包含FAP,FN1,MMP2,PDGFRB,或THY1中一种或多种。23.权利要求22的方法,其中该用于卵巢癌的基质基因签名进一步包含POSTN,LOX,或TIMP3中一种或多种。24.权利要求14-18或22-23中任一项的方法,其中该基质基因签名进一步包含TGFβ。25.权利要求1-24中任一项的方法,其中该自个体获得的样品选自由组织,全血,血浆,血清和其组合组成的组。26.权利要求25的方法,其中该组织样品是肿瘤组织样品。27.权利要求25或26的方法,其中该肿瘤组织样品包含肿瘤细胞,肿瘤浸润性免疫细胞,基质细胞和其任何组合。28.权利要求25-27中任一项的方法,其中该组织样品是福尔马林固定且石蜡包埋的,存档的,新鲜的或冷冻的。29.权利要求1-25中任一项的方法,其中该样品是全血。30.权利要求29的方法,其中该全血包含免疫细胞,循环肿瘤细胞和其任何组合。31.权利要求1-30中任一项的方法,其中在用该免疫疗法治疗前或在用该免疫疗法治疗之后获得样品。32.权利要求1-31中任一项的方法,其中在用该抑制性基质拮抗剂治疗前获得样品。33.权利要求1-32中任一项的方法,其中该免疫疗法包含CD28,OX40,GITR,CD137,CD27,CD40,ICOS,HVEM,NKG2D,MICA,2B4,IL-2,IL-12,IFNγ,IFNα,TNFα,IL-1,CDN,HMGB1,或TLR激动剂。34.权利要求1-32中任一项的方法,其中该免疫疗法包含CTLA-4,PD-L1轴,TIM-3,BTLA,VISTA,LAG-3,B7H4,CD96,TIGIT,CD226,前列腺素,VEGF,内皮缩血管肽B,IDO,精氨酸酶,MICA/MICB,TIM-3,IL-10,IL-4,或IL-13拮抗剂。35.权利要求33的方法,其中该免疫疗法是PD-L1轴拮抗剂。36.权利要求35的方法,其中该PD-L1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。37.权利要求36的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对它的配体结合配偶的结合。38.权利要求36或37的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对PD-1的结合。39.权利要求36-38中任一项的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对B7-1的结合。40.权利要求36-39中任一项的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对PD-1和B7-1二者的结合。41.权利要求36-40中任一项的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂是抗体。42.权利要求41的方法,其中该抗体是单克隆抗体。43.权利要求41或42的方法,其中该抗体是人,人源化或嵌合抗体。44.权利要求34的方法,其中该PD-L1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。45.权利要求44的方法,其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1对它的配体结合配偶的结合。46.权利要求44或45的方法,其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1对PD-L1的结合。47.权利要求44-46中任一项的方法,其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1对PD-L2的结合。48.权利要求44-47中任一项的方法,其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1对PD-L1和PD-L2二者的结合。49.权利要求44-48中任一项的方法,其中该PD-1结合拮抗剂是抗体。50.权利要求44-49中任一项的方法,其中该抗体是单克隆抗体。51.权利要求49或50的方法,其中该抗体是人,人源化或嵌合抗体。52.权利要求1-50中任一项的方法,其中该抑制性基质拮抗剂是TGFβ,PDPN,LAIR-1,SMAD,ALK,结缔组织生长因子(CTGF/CCN2),内皮-1(ET-1),AP-1,IL-13,PDGF,LOXL2,内皮糖蛋白(CD105),FAP,podoplanin(GP38),VCAM1(CD106),THY1,β1整联蛋白(CD29),PDGFRα(CD140α),PDGFRβ(CD140β),波形蛋白,αSMA(ACTA2),结蛋白,内皮唾液酸蛋白(CD248)或FSP1(S100A4)拮抗剂。53.权利要求1-51中任一项的方法,其中该抑制性基质拮抗剂是吡非尼酮(pirfenidone),galunisertib或尼达尼布(nintedanib)。54.权利要求52的方法,其中该抑制性基质拮抗剂是TGFβ拮抗剂。55.权利要求54的方法,其中该抑制性基质拮抗剂是TGFβ结合拮抗剂。56.权利要求54或55中任一项的方法,其中该TGFβ结合拮抗剂抑制TGFβ对它的配体结合配偶的结合。57.权利要求54-56中任一项的方法,其中该TGFβ结合拮抗剂抑制TGFβ对TGFβ的细胞受体的结合。58.权利要求54或56的方法,其中该TGFβ结合拮抗剂抑制TGFβ的活化。59.权利要求54-58中任一项的方法,其中该TGFβ结合拮抗剂是抗体。60.权利要求59的方法,其中该抗体是单克隆抗体。61.权利要求59或60的方法,其中该抗体是人,人源化或嵌合抗体。62.权利要求1-61中任一项的方法,其中用该抑制性基质拮抗剂治疗容许肿瘤中升高的免疫细胞浸润。63.权利要求62的方法,其中该升高的免疫细胞浸润是升高的T细胞,B细胞,巨噬细胞,或树突细胞中一种或多种的浸润。64.权利要求63的方法,其中该T细胞是CD8+T细胞和/或Teff细胞。65.权利要求1-64中任一项的方法,其中该个体在用该抑制性基质拮抗剂治疗前对免疫疗法有抗性。66.权利要求1-65中任一项的方法,其中该个体早已施用单一疗法免疫疗法。67.权利要求1-66中任一项的方法,其中使用选自由FACS,Western印迹,ELISA,免疫沉淀,免疫组织化学,免疫荧光,放射免疫测定法,点印迹,免疫检测方法,HPLC,表面等离振子共振,光谱术,用于测定来自个体的样品中基质基因签名的存在的一种或多种试剂质谱术,HPLC,qPCR,RT-qPCR,多重qPCR或RT-qPCR,RNA-seq,微阵列分析,SAGE,MassARRAY技术,和FISH,和其组合组成的组的方法在该样品中检测该基质基因签名。68.权利要求1-67中任一项的方法,其中通过蛋白质表达在该样品中检测该基质基因签名。69.权利要求68的方法,其中通过免疫组织化学(IHC)测定蛋白质表达。70.权利要求69的方法,其中使用抗体检测该基质基因签名。71.权利要求69或70中任一项的方法,其中作为通过IHC的弱染色强度检测该基质基因签名。72.权利要求69-71中任一项的方法,其中作为通过IHC的中等染色强度检测该基质基因签名。73.权利要求69-72中任一项的方法,其中作为通过IHC的强染色强度检测该基质基因签名。74.权利要求65-73中任一项的方法,其中在肿瘤细胞,肿瘤浸润性免疫细胞,基质细胞和其任何组合上检测该基质基因签名。75.权利要求65-74中任一项的方法,其中染色是膜染色,胞质染色和其组合。76.权利要求65-75中任一项的方法,其中作为该样品中的缺失或无染色检测该基质基因签...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·海格，L·莫里诺，S·马里亚萨桑，S·特利，J·阿斯塔里塔，R·古巴斯，Y·杨，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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