用于癌症的诊断和治疗方法技术

本发明专利技术提供用于癌症的诊断和治疗方法。本发明专利技术提供基于本发明专利技术的生物标志物的表达水平(例如SMARCA2的表达水平或SMARCA2启动子处H3K27的占据水平),确定具有癌症的患者是否有可能响应包含H3K27甲基化的抑制剂的治疗的方法,预测具有癌症的患者对包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的响应性的方法,为具有癌症的患者选择疗法的方法,和治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症的诊断和治疗方法序列表本申请含有序列表,已经以ASCII格式电子提交且据此通过援引完整收录。2017年6月7日创建的所述ASCII拷贝命名为50474-141WO2_Sequence_Listing_6.7.17_ST25,而且大小为201,338个字节。专利
本专利技术涉及用于使用H3K27甲基化的抑制剂治疗增殖性细胞病症(例如癌症)的诊断和治疗方法。还提供的是相关试剂盒和组合物。专利技术背景癌症仍然是人类健康的最致命威胁之一。某些癌症能以不受控制的方式快速生长和转移,使得及时检测和治疗极其困难。在美国,癌症每年侵袭几乎130万新患者,而且是位居心脏病之后的第二位死亡原因,大约占四例死亡中的一例。大约20％的人癌症与SWI/SNF复合物(一种通过破坏组蛋白-DNA接触影响基因调节的染色质重塑复合物)的亚基中的体细胞突变有关。SWI/SNF复合物由大约12个亚基构成,由两个互相排斥的催化性ATP酶亚基,SMARCA4(BRG1)和SMARCA2(BRM)；数个另外的核心复合物成员,包括SMARCB1(SNF5,INI1),SMARCC1,和SMARCC2；和两种SWI/SNF复合物独有的亚基(即BAF复合物的ARID1A亚基和PBAF复合物的ARID2和PBRM1亚基)组成。一般而言,尚未表征由特定SWI/SNF突变引起的肿瘤发生的根本机制。SWI/SNF复合物的一种拮抗剂,polycomb阻抑性组2(PRC2)复合物,含有组蛋白甲基转移酶EZH2,其牵涉经由组蛋白3处赖氨酸27(H3K27)的甲基化的转录沉默。在一些情况中,靶向EZH2能提供抗肿瘤益处,尽管缺乏相关诊断性生物标志物。如此,仍然需要开发用于诊断和治疗最适合包括一种或多种H3K27甲基化的抑制剂(例如EZH2抑制剂)的治疗的患者群体的改良方法。专利技术概述本专利技术提供用于治疗增殖性细胞病症(例如癌症)的诊断和治疗方法,试剂盒,和组合物。在一个方面,本专利技术的特征是一种鉴定可能受益于包含一种或多种组蛋白3赖氨酸27(H3K27)甲基化的抑制剂的治疗的具有癌症的患者的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平,其中与参照表达水平相比该样品中SMARCA2的降低的表达水平将该患者鉴定为可能受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的患者。在另一个方面,本专利技术的特征是一种为具有癌症的患者的治疗优化治疗功效的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平,其中与参照表达水平相比该样品中SMARCA2的降低的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。在另一个方面,本专利技术的特征是一种预测具有癌症的患者对包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的响应性的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平,其中与参照表达水平相比该样品中SMARCA2的降低的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。在另一个方面,本专利技术的特征是一种为具有癌症的患者选择治疗的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平,其中与参照表达水平相比该样品中SMARCA2的降低的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。在任何前述方面的一些实施方案中,自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约10％。在一些实施方案中,自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约25％。在一些实施方案中,自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约50％。在一些实施方案中,自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约75％。在一些实施方案中,自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约90％。该SMARCA2的表达水平可以是中值表达水平或均值表达水平。在一些实施方案中,该参照表达水平选自由(i)在在先时间点自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平；(ii)参照群体中SMARCA2的表达水平；或(iii)SMARCA2的预指派表达水平组成的组。该参照SMARCA2的表达水平可以是中值表达水平或均值表达水平。在任何前述方面的一些实施方案中,该SMARCA2的表达水平是mRNA表达水平。在一些实施方案中,该mRNA表达水平是通过RNA-Seq,PCR,qPCR,RT-PCR,原位杂交,基因表达概况分析,基因表达系列分析,或微阵列分析测定的。在一些实施方案中,该mRNA表达水平是通过RNA-Seq测定的。在一些实施方案中,该mRNA表达水平是通过qPCR测定的。在一些实施方案中,该表达水平是蛋白质表达水平。在一些实施方案中,该蛋白质表达水平是使用选自由免疫组织化学(IHC),免疫荧光,质谱术,流式细胞术,和Western印迹组成的组的方法测定的。在一些实施方案中,该蛋白质表达水平是通过IHC测定的。在任何前述方法的一些实施方案中,自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低且该方法进一步包含对该患者施用治疗有效量的一种或多种H3K27甲基化的抑制剂。在一些实施方案中,施用一种或多种H3K27甲基化的抑制剂是在测定SMARCA2的表达水平之后。在其它实施方案中,施用一种或多种H3K27甲基化的抑制剂是在测定SMARCA2的表达水平之前。在另一个方面,本专利技术的特征是一种治疗具有癌症的患者的方法,该方法包含对该患者施用治疗有效量的一种或多种H3K27甲基化的抑制剂,其中自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平已经测定是与参照表达水平相比降低的。在任何前述方法的一些实施方案中,本专利技术进一步包括测定自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平(例如H3K27三甲基化(H3K27me3))。占据水平可以是自患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的甲基化(例如单甲基化,二甲基化,或三甲基化)(例如H3K27me3)。在另一个实施方案,本专利技术的特征是一种鉴定可能受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的具有癌症的患者的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平(例如H3K27me3),其中与参照占据水平相比升高的SMARCA2启动子处H3K27的占据水平(例如H3K27me3)将该患者鉴定为可能受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的患者。在另一个实施方案,本专利技术的特征是一种为具有癌症的患者的治疗优化治疗功效的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平(例如H3K27me3),其中与参照占据水平相比升高的SMARCA2启动子处H3K27的占据水平(例如H3K27me3)指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。在另一个实施方案,本专利技术的特征是一种预测具有癌症的患者对包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的响应性的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平(例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种鉴定可能受益于包含一种或多种组蛋白3赖氨酸27(H3K27)甲基化的抑制剂的治疗的具有癌症的患者的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平,其中与参照表达水平相比该样品中SMARCA2的降低的表达水平将该患者鉴定为可能受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.08 US 62/347,4361.一种鉴定可能受益于包含一种或多种组蛋白3赖氨酸27(H3K27)甲基化的抑制剂的治疗的具有癌症的患者的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平,其中与参照表达水平相比该样品中SMARCA2的降低的表达水平将该患者鉴定为可能受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的患者。2.一种为具有癌症的患者的治疗优化治疗功效的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平,其中与参照表达水平相比该样品中SMARCA2的降低的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。3.一种预测具有癌症的患者对包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的响应性的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平,其中与参照表达水平相比该样品中SMARCA2的降低的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。4.一种为具有癌症的患者选择治疗的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平,其中与参照表达水平相比该样品中SMARCA2的降低的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。5.权利要求1-4任一项的方法,其中自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约10％。6.权利要求5的方法,其中自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约25％。7.权利要求6的方法,其中自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约50％。8.权利要求7的方法,其中自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约75％。9.权利要求8的方法,其中自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低至少约90％。10.权利要求1-9任一项的方法,其中该SMARCA2的表达水平是中值表达水平。11.权利要求1-9任一项的方法,其中该SMARCA2的表达水平是均值表达水平。12.权利要求1-11任一项的方法,其中该参照表达水平选自由(i)在在先时间点自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平；(ii)参照群体中SMARCA2的表达水平；或(iii)SMARCA2的预指派表达水平组成的组。13.权利要求1-12任一项的方法,其中该参照SMARCA2的表达水平是中值表达水平。14.权利要求1-12任一项的方法,其中该参照SMARCA2的表达水平是均值表达水平。15.权利要求1-14任一项的方法,其中该表达水平是mRNA表达水平。16.权利要求15的方法,其中该mRNA表达水平是通过RNA-Seq,PCR,qPCR,RT-PCR,原位杂交,基因表达概况分析,基因表达系列分析,或微阵列分析测定的。17.权利要求16的方法,其中该mRNA表达水平是通过qPCR测定的。18.权利要求16的方法,其中该mRNA表达水平是通过RNA-Seq测定的。19.权利要求1-14任一项的方法,其中该表达水平是蛋白质表达水平。20.权利要求19的方法,其中该蛋白质表达水平是使用选自由免疫组织化学(IHC),免疫荧光,质谱术,流式细胞术,和Western印迹组成的组的方法测定的。21.权利要求20的方法,其中该蛋白质表达水平是通过IHC测定的。22.权利要求1-21任一项的方法,其中自患者获得的样品中SMARCA2的表达水平相对于参照水平降低且该方法进一步包含对该患者施用治疗有效量的一种或多种H3K27甲基化的抑制剂。23.权利要求22的方法,其中施用一种或多种H3K27甲基化的抑制剂是在测定SMARCA2的表达水平之后。24.权利要求22的方法,其中施用一种或多种H3K27甲基化的抑制剂是在测定SMARCA2的表达水平之前。25.一种治疗具有癌症的患者的方法,该方法包含对该患者施用治疗有效量的一种或多种H3K27甲基化的抑制剂,其中自该患者获得的样品中SMARCA2的表达水平已经测定是与参照表达水平相比降低的。26.权利要求1-25任一项的方法,进一步包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平。27.一种鉴定可能受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的具有癌症的患者的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平,其中与参照占据水平相比升高的SMARCA2启动子处H3K27的占据水平将该患者鉴定为可能受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的患者。28.一种为具有癌症的患者的治疗优化治疗功效的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平,其中与参照占据水平相比升高的SMARCA2启动子处H3K27的占据水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。29.一种预测具有癌症的患者对包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗的响应性的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平,其中与参照占据水平相比升高的SMARCA2启动子处H3K27的占据水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。30.一种为具有癌症的患者选择治疗的方法,该方法包含测定自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平,其中与参照占据水平相比升高的SMARCA2启动子处H3K27的占据水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种H3K27甲基化的抑制剂的治疗。31.权利要求26-30任一项的方法,其中自患者获得的样品中H3K27的占据水平相对于参照占据水平升高至少约10％。32.权利要求31的方法,其中自患者获得的样品中H3K27的占据水平相对于参照占据水平升高至少约50％。33.权利要求32的方法,其中自患者获得的样品中H3K27的占据水平相对于参照占据水平升高至少约100％。34.权利要求33的方法,其中自患者获得的样品中H3K27的占据水平相对于参照占据水平升高至少约500％。35.权利要求34的方法,其中自患者获得的样品中H3K27的占据水平相对于参照占据水平升高至少约1,000％。36.权利要求26-35任一项的方法,其中该SMARCA2启动子处H3K27的占据水平是中值表达水平。37.权利要求26-35任一项的方法,其中该SMARCA2启动子处H3K27的占据水平是均值表达水平。38.权利要求26-37任一项的方法,其中该参照占据水平选自由(i)在在先时间点自该患者获得的样品中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平；(ii)参照群体中SMARCA2启动子处H3K27的占据水平；或(iii)SMARCA2启动子处H3K27的预指派占据水平的组成的组。39.权利要求26-38任一项的方法,其中该SMARCA2启动子处H3K27的参照占据水平是中值表达水平。40.权利要求26-38任一项的...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·约克，X·叶，T·E·雅努阿里奥，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH