苯丁酸氮芥制剂制造技术

本文件涉及一种含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白的水性组合物，其中所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:10至约1:2000的重量比，其中所述水性组合物包含至少一种水混溶性有机溶剂。本文件还涉及一种含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白的固体组合物。本文件还涉及一种液体药物组合物，该液体药物组合物包含所述含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白的固体组合物以及药学上可接受的载体。

Nitrogen mustard phenylbutyrate preparation

The present document relates to an aqueous composition containing nitrogen mustard phenylbutyrate and human serum albumin, in which nitrogen mustard phenylbutyrate and human serum albumin have a weight ratio of about 1:10 to 1:2000, and the water composition contains at least one water-miscible organic solvent. The present document also relates to a solid composition containing nitrogen mustard phenylbutyrate and human serum albumin. The present document also relates to a liquid pharmaceutical composition comprising the solid composition containing nitrogen mustard phenylbutyrate and human serum albumin and a pharmaceutically acceptable carrier.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯丁酸氮芥制剂
本文件涉及用于治疗增殖性疾病的组合物和制剂，更特别地涉及包含苯丁酸氮芥的组合物。
技术介绍
苯丁酸氮芥为氮芥，其作用为双官能烷化剂并且用作药剂。苯丁酸氮芥主要用作抗肿瘤剂以治疗血液和淋巴系统的癌症，诸如何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴球白血病和原发性(瓦尔登斯特伦)巨球蛋白血症。其还用作卡波济(Kaposi)肉瘤，以及乳腺癌、肺癌、子宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌的化学治疗剂。苯丁酸氮芥为免疫抑制剂，其已用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、急性和慢性肾小球性肾炎、肾病综合征、银屑病、韦格纳肉芽肿病、慢性活动性肝炎和冷凝集素病。苯丁酸氮芥(LEUKERAN)可以是用于口服的片剂形式。苯丁酸氮芥干扰DNA复制，并且经由胞质p53的积累和随后的Bax(一种凋亡促进因子)活化来诱导细胞凋亡。在0.6mg/kg至1.2mg/kg的单次口服剂量之后，1小时内达到峰值血浆苯丁酸氮芥水平(C最大)，并且在1.5小时处估计母体药物的末端排除半衰期(t1/2)。苯丁酸氮芥从胃肠道被快速且完全地(＞70％)吸收。当在摄取食物之后服用时，苯丁酸氮芥的吸收减小。在对十位患者进行的研究中，食物摄取使中值T最大增大了2倍，并且使剂量调整的C最大和AUC值分别减小了55％和20％。苯丁酸氮芥主要在肝脏中被大量代谢成具有抗肿瘤活性的苯乙酸芥。苯丁酸氮芥和其主要代谢物氧化降解成一羟基和二羟基衍生物。参见LEUKERAN处方信息(LEUKERANPrescribingInformation)。苯丁酸氮芥被认为是从肠道快速吸收。然而，由于不存在静脉内(IV)参比制剂，无法得到苯丁酸氮芥的整体生物利用度。苯丁酸氮芥在水性溶液中的不稳定性已妨碍了肠胃外苯丁酸氮芥制剂的研发，而肠胃外苯丁酸氮芥制剂可用于常规临床给药或用于药理学探索。IV制剂的缺乏已妨碍了苯丁酸氮芥的最佳临床给药计划的研发。需要适用于肠胃外给药，诸如血管内给药的苯丁酸氮芥制剂。美国专利申请2003/0082229报道了一种苯丁酸氮芥肠胃外制剂，其包含由醇和脂质(诸如大豆油)制成的溶剂。然而，还需要适用于肠胃外给药的，且不含脂质(诸如大豆油)、不含或含少量醇的苯丁酸氮芥制剂。
技术实现思路
本文提供了一种包含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白的水性组合物，其中所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:10至约1:2000的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物包含至少一种水混溶性有机溶剂。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:20至约1:1000的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:800的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:600的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:250的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:20至约1:120的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:110的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:120的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:150的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:40至约1:150的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:40至约1:120的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:110或约1:120的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:80或约1:110的重量比。在一些实施方式中，所述人血清白蛋白为天然的人血清白蛋白。在一些实施方式中，所述人血清白蛋白为重组的人血清白蛋白。在一些实施方式中，所述人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方式中，所述人血清白蛋白可为含有至少一种稳定剂的人血清白蛋白的水性溶液。在一些实施方式中，所述人血清白蛋白可为含有两种稳定剂的人血清白蛋白的水性溶液。在一些实施方式中，所述稳定剂为N-乙酰色氨酸酯和辛酸，或它们的钠盐。在一些实施方式中，所述稳定剂为N-乙酰色氨酸酯或其钠盐。在一些实施方式中，所述稳定剂为辛酸或其钠盐。在一些实施方式中，所述水性组合物中的水混溶性有机溶剂为醇。在一些实施方式中，所述水性组合物中的水混溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，或它们的混合物。在一些实施方式中，所述水性组合物中的水混溶性有机溶剂为甲醇。在一些实施方式中，所述水性组合物中的水混溶性有机溶剂为乙醇。在一些实施方式中，所述包含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白的水性组合物为澄清的水性溶液。在一些实施方式中，所述包含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白的水性组合物至少3小时为澄清的水性溶液。在一些实施方式中，所述包含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白的水性组合物至少6小时为澄清的水性溶液。另外，本文还提供了一种包含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白的固体组合物。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:20至约1:2000的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:20至约1:1000的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:800的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:600的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:250的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:40至约1:150的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:40至约1:120的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:20至约1:120的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:110的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:120的重量比。在一些实施方式中，所述水性组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30至约1:150的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:110或约1:120的重量比。在一些实施方式中，所述固体组合物中的苯丁酸氮芥和人血清白蛋白具有约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:80或约1:110的重量比。在一些实施方式中，所述人血清白蛋白为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水性组合物，包含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白，其中所述水性组合物中的所述苯丁酸氮芥和所述人血清白蛋白具有约1:10至约1:2000的重量比，其中所述水性组合物包含至少一种水混溶性有机溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.26 US 62/342,063;2017.05.15 US 62/506,0671.一种水性组合物，包含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白，其中所述水性组合物中的所述苯丁酸氮芥和所述人血清白蛋白具有约1:10至约1:2000的重量比，其中所述水性组合物包含至少一种水混溶性有机溶剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水性组合物中的所述苯丁酸氮芥和所述人血清白蛋白具有约1:30至约1:600的重量比。3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述水性组合物中的所述苯丁酸氮芥和所述人血清白蛋白具有约1:30至约1:150的重量比。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述水性组合物中的所述水混溶性有机溶剂为醇。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中包含所述苯丁酸氮芥和所述人血清白蛋白的所述水性组合物为澄清的水性溶液。6.一种固体组合物，包含苯丁酸氮芥和人血清白蛋白。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述固体组合物中的所述苯丁酸氮芥和所述人血清白蛋白具有约1:20至约1:2000的重量比。8.根据权利要求6至7中任一项所述的组合物，其中所述固体组合物中的所述苯丁酸氮芥和所述人血清白蛋白具有约1:30至约1:600的重量比。9.根据权利要求6至8中任一项所述的组合物，其中所述固体组合物中的所述苯丁酸氮芥和所述人血清白蛋白具有约1:30至约1:150的重量比。10.根据权利要求6至9中任一项所述的组合物，其中所述人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。11.根据权利要求6至9中任一项所述的组合物，其中所述人血清白蛋白为通过将包含至少一种稳定剂的人血清白蛋白的水性溶液进行冻干所制备的粉末。12.根据权利要求6至11中任一项所述的组合物，其中所述固体组合物是通过将权利要求1至5中任一项所述的水性组合物进行冻干来制备的。13.一种液体药物组合物，包含权利要求6至12中任一项所述的组合物，和药学上可接受的载体。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物为从权利要求6至12中任一项所述的组合物重构的重构溶液。15.根据权利要求13至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物为水性溶液。16.根据权利要求13至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物为在肠胃外可接受的水性药物稀释剂中重构的水性重构溶液。17.根据权利要求13至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物为在水性输液流体中重构的水性重构溶液。18.根据权利要求13至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上不含除水之外的其它溶剂。19.根据权利要求15至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含不超过约1％(苯丁酸氮芥的面积百分比)的降解产物(I)。20.根据权利要求15至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含不超过约0.1％(苯丁酸氮芥的面积百分比)的降解产物(I)。21.根据权利要求13至20中任一项所述的组合物，其中所述组合物为可注射的药物制剂。22.根据权利要求21所述的可注射的药物制剂，其中所述制剂基本上不含除水之外的其它溶剂。23.根据权利要求21至22中任一项所述的可注射的药物制剂，其中所述制剂包含两种稳定剂，其中所述稳定剂为N-乙酰色氨酸酯和辛酸，或者它们的钠盐。24.根据权利要求21至23中任一项所述的可注射的药物制剂，其中所述制剂为在水性输液流体中重构的重构溶液。25.根据权利要求24所述的可注射的药物制剂，其中所述水性输液流体为0.9％的盐溶液。26.根据权利要求21至25中任一项所述的可注射的药物制剂，其中所述制剂为澄清的水性溶液。27.根据权利要求21至26中任一项所述的可注射的药物制剂，其中所述制剂至少1小时为澄清的水性溶液。28.根据权利要求21至27中任一项所述的可注射的药物制剂，其中所述制剂至少2小时为澄清的水性溶液。29.根据权利要求21至28中任一项所述的可注射的药物制剂，其中所述制剂在约0℃至约10℃的温度下，至少6小时为澄清的水性溶液。30.根据权利要求21至29中任一项所述的可注射的药物制剂，其中所述制剂不含选自表面活性剂和聚山梨酯80中的表面活性剂。31.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求13至21中任一项所述的液体药物组合物。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症选自由以下项构成的组：慢性淋巴球白血病、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症为慢性淋巴球白...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，
申请(专利权)人：珠海贝海生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44