(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法技术

本公开提供用于合成游离碱形式的(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮(HNK)和(2S,6S)‑羟基去甲氯胺酮的方法。在一个实施方式中，(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮(HNK)的合成包括通过使用L‑焦谷氨酸的手性拆分通过从外消旋去甲氯胺酮中手性拆分而制备(R)‑去甲氯胺酮。本公开还提供相应的(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮(HNK)盐酸盐和(2S,6S)‑羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型。

Crystal Forms and Synthesis of (2R, 6R) - Hydroxy Normethylketamine and (2S, 6S) - Hydroxy Normethylketamine

The present disclosure provides methods for synthesizing (2R, 6R) hydroxydemethylketamine (HNK) and (2S, 6S) hydroxydemethylketamine in the form of free alkali. In one embodiment, the synthesis of (2R, 6R) hydroxy norketamine (HNK) includes the preparation of (R) norketamine by chiral resolution from racemic norketamine using L pyroglutamic acid. The present disclosure also provides corresponding crystalline forms of (2R, 6R) hydroxydemethylketamine (HNK) hydrochloride and (2S, 6S) hydroxydemethylketamine hydrochloride.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法相关申请的引证本申请要求于2016年3月25日向美国专利商标局提交的美国临时申请号62/313,309的优先权，以及在35U.S.C.§119下由其获得的所有权益，其内容通过引证整体并入本文。政府支持声明本专利技术在由美国国立卫生研究院授予的授权号为NH099345的政府支持下完成。美国政府具有本专利技术的某些权利。
技术介绍
氯胺酮是目前在人类麻醉和兽医学中使用的一种药物，在临床研究中已经显示有效治疗多种病症，包括疼痛、治疗抗性的双相抑郁症、重度抑郁症、以及其它抑郁症和焦虑相关的疾病。但是，该药的常规使用会受到不希望的中枢神经系统(CNS)作用的影响。大约30％的患者对氯胺酮治疗没有响应。此外，氯胺酮治疗由于该药物的麻醉特性以及滥用的可能性而具有严重的副作用。由于与需要几周才会起作用的标准治疗选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)不同，氯胺酮发挥功效的时间很快，在几小时或几分钟内起作用，因此氯胺酮类似物相对于标准抗抑郁药具有潜在的优势。另外，有的患者对氯胺酮的抗抑郁作用响应但是对SSRI则没有响应。化合物(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其特征在于，大致等于以下的单晶参数：晶胞尺寸包括

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.25 US 62/313,3091.一种(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其特征在于，大致等于以下的单晶参数：晶胞尺寸包括α＝90°β＝96.87°γ＝90°以及空间群＝P1211，晶系＝单斜，每个晶胞的分子数＝1，密度(计算值)＝1.477mg/m3。2.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型不含可检测量的通过X射线粉末衍射测定的其它羟基去甲氯胺酮晶型或羟基去甲氯胺酮盐晶型。3.一种(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其特征在于，大致等于以下的单晶参数：晶胞尺寸包括α＝90°β＝96.87°γ＝90°以及空间群＝P1211，晶系＝单斜，每个晶胞的分子数＝1，密度(计算值)＝1.481mg/m3。4.根据权利要求3所述的晶型，其中，所述晶型不含可检测量的通过X射线粉末衍射测定的其它羟基去甲氯胺酮晶型或羟基去甲氯胺酮盐晶型。5.一种用于去甲氯胺酮的手性拆分的方法，包括向溶剂中的外消旋去甲氯胺酮添加(D)-(R)-焦谷氨酸，形成固体(S)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酸酯。6.根据权利要求5所述的方法，另外包括将所述(S)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酸酯转化为(S)-去甲氯胺酮。7.一种用于去甲氯胺酮的手性拆分的方法，包括向溶剂中的外消旋去甲氯胺酮添加(L)-(S)-焦谷氨酸，形成固体(R)-去甲氯胺酮L-焦谷氨酸酯，并将(R)-去甲氯胺酮L-焦谷氨酸酯转化为(R)-去甲氯胺酮。8.一种用于制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、或其盐的方法，所述方法包括将式Ia或式Ib的化合物用碱处理，然后用三烷基氯硅烷处理，然后用过氧化合物处理，然后可选地用酸或者氟化物源处理，以在式Ia被处理时得到式IIa的化合物，或者在式Ib被处理时得到式IIb的化合物，其中所述式IIa的化合物或所述式IIb的化合物含有氨基甲酸酯键；以及将所述式IIa的化合物或所述式IIb的化合物中的所述氨基甲酸酯键断开，以在所述式IIa的化合物的所述氨基甲酸酯键被断开时得到(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮，或者在所述式IIb的化合物的所述氨基甲酸酯键被断开时得到(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮其中R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、或2-三甲基甲硅烷基乙基。9.根据权利要求8所述的方法，其中，R1为叔丁基，并且其中将所述氨基甲酸酯键断开包含将所述式IIa的化合物或所述式IIb的化合物用酸处理。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述酸为三氟乙酸。11.根据权利要求8所述的方法，另外包括将(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐，或将(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制造(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐。12.根据权利要求8所述的方法，其中，用于处理所述式Ia或式Ib的化合物的所述碱为强碱。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述强碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、或仲丁基锂，并且将所述式Ia或式Ib的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：克雷格·托马斯，帕特里克·莫里斯，卡洛斯·萨拉特，鲁因·莫阿德尔，托德·古尔德，帕诺斯·萨诺斯，
申请(专利权)人：美国政府健康及人类服务部，马里兰大学巴尔的摩分校，
类型：发明
国别省市：美国,US