小檗碱在降低硝酸酯类药物耐药性中的应用制造技术

本发明专利技术提供了小檗碱在降低硝酸酯类药物耐药性中的应用。具体来说，本发明专利技术提供了一种药物包，其包括小檗碱或其可药用盐和硝酸酯类药物，所述小檗碱或其可药用盐和所述硝酸酯类药物为单独形式或混合形式，其中所述小檗碱或其可药用盐在所述硝酸酯类药物给药到受试者之前、期间或之后给药到所述受试者，上述两者的用量比例使得所述小檗碱或其可药用盐足以降低硝酸酯类药物在所述受试者中的耐药性。本发明专利技术还提供了小檗碱或其可药用盐在制备用于降低硝酸酯类耐药性的药物中的应用。通过本发明专利技术，可以利用小檗碱降低硝酸酯类药物的耐药性，将其功效最大化。

Application of Berberine in Reducing Resistance to Nitrate Drugs

The invention provides the application of berberine in reducing the resistance of nitrate drugs. Specifically, the invention provides a drug package comprising berberine or its medicinal salts and nitrate drugs, the berberine or its medicinal salts and the nitrate drugs in a separate or mixed form, and the berberine or its medicinal salts before, during or after the nitrate drugs are administered to the subjects. The dosage ratio of berberine or its medicinal salts is sufficient to reduce the resistance of nitrate drugs in the subjects. The invention also provides the application of berberine or its medicinal salts in the preparation of drugs for reducing nitrate ester resistance. Through the invention, berberine can be used to reduce the resistance of nitrate ester drugs and maximize their efficacy.

【技术实现步骤摘要】
小檗碱在降低硝酸酯类药物耐药性中的应用
本专利技术涉及心血管疾病治疗领域，具体来说涉及小檗碱在降低硝酸酯类药物耐药性中的应用。
技术介绍
硝酸酯类药物是临床上最古老的心血管药物之一，1867年英国医师Brunton用硝酸酯类药物治疗心绞痛至今已有将近一个半世纪的历史。硝酸酯类药物主要包括：硝酸甘油(nitroglycerin，NTG)、硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate，如消心痛、异舒吉)、单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate，新亚丹消、长效异乐定、莫诺美地来、依姆多、德脉宁和鲁南欣康)等。在临床上，硝酸酯类药物常在治疗急性冠脉综合症、慢性稳定性心绞痛、无症状性心肌缺血、急慢性心力衰竭、高血压危象、围手术期高血压、PCI手术或冠脉造影过程中使用。直到1987年，科学家才发现硝酸酯类药物是通过释放NO来介导药理学作用。硝酸酯的药理作用机制：硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂，是外源性的NO供体。有机硝酸盐R-O-NO2在平滑肌细胞内通过谷胱甘肽转移酶催化成为外源性NO，与巯基结合形成亚硝基硫醇R-S-N＝O，后者与NO受体结合后，激活鸟苷酸环化酶，使GTP变为cGMP，后者通过减少细胞内质网Ca2+释放，增加细胞内Ca2+排出，使得血管平滑肌细胞内Ca2+降低，导致血管平滑肌舒张。NTG作为治疗心脏疾病的常用药物已达百年有余，是临床上使用最早的硝酸酯类抗心绞痛药物，由于其作用可靠而稳定，至今仍在广泛使用1。其机制主要是通过扩张外周血管降低心脏前后负荷，扩张冠状动脉减少心肌耗氧而发挥作用，其作用的迅速性及有效性使其深受好评。然而，在临床上发现，如果连续大剂量使用NTG或其他硝酸酯类药物15～20天后，患者就会产生针对硝酸酯类药物的耐药性，即连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。硝酸酯类药物产生耐药性后，往往会出现两种不良后果：一是当患者仍然按原来的使用剂量服用时，常常会因机体的耐药性而无法达到有效的预防和治疗效果；二是为了达到有效的治疗效果，患者不得不加大用药剂量，不良反应的发生率也随之增加，限制了它的临床应用。因此，减少、避免耐药性的产生十分重要。为此硝酸酯类、尤其是NTG的耐药性机制也一直是临床研究的重点。硝酸酯类药物耐药产生的可能原因包括：巯基耗竭；鸟苷酸环化酶敏感性下降；神经内分泌异常激活，氧自由基的增加破坏NO的生成等等。以最常用的硝酸酯类药物NTG为例，研究者发现NTG耐药时血管对诸如肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺、AngⅡ、氯化钾的血管收缩剂的反应性均增高，而PKC(proteinkinaseC)的激活就是以上几种缩血管活性物质引发血管收缩过程中的一个公共必经环节——它的激活可以使血管处于一种持续收缩状态。PKC通过促进血管平滑肌细胞肌球蛋白轻链的磷酸化导致平滑肌收缩，在维持血管张力中发挥关键作用。在NTG耐药血管的平滑肌细胞中存在着大量的内皮素-1(ET-1)，ET-1既是强有力的缩血管活性物质，又是一种经典的PKC激动剂。在NTG耐药时，VSMC自分泌的ET-l增加，ET-1使PKC活化，而激活的PKC则导致VSMC对多种缩血管活性物质的敏感性增高，从而产生NTG耐药。同时研究也发现PKC通路的抑制剂(calphostinC或者staurosporine)也有效的缓解了NTG耐药导致的血管平滑肌收缩效应的增高2,3和血管舒张能力的降低4。但迄今为止，PKC通路在硝酸酯耐药性中的作用研究很有限，尚未深入研究PKC的哪个亚型参与了硝酸酯耐药性。小檗碱，又称黄连素，属于原小檗碱型生物碱中的异喹啉类生物碱，分子式为C20H18NO4，其中以盐酸小檗碱(分子式：C20H18ClNO4·2H2O)最为常用。盐酸小檗碱为黄色针状结晶，熔点145℃，可溶于热水、乙醇，难溶于乙醚、苯，能与氯仿和丙酮等生成复合物，其水溶液具有黄绿色荧光。盐酸小檗碱存在于小檗科、罂粟科、毛莨科、芸香科、防己科、鼠李科植物中，具有清热燥湿、泻火解毒等功效。在我国传统用药中盐酸小檗碱具有悠久应用历史，是从毛莨科黄连属植物黄连的根状茎及其它药用植物中提取的主要有效成分，具有广谱抗菌作用，目前临床上主要用于肠道感染与腹泻的治疗，其疗效确切，副作用较少5。现代药理学研究证实盐酸小檗碱除具有调节消化道菌群失调作用外，还具有其它广泛的应用前景。盐酸小檗碱具有降血糖、降血脂、抗血小板聚集、抗心律失常、改善充血性心力衰竭等药理作用6,7。各种临床的Ⅱ型糖尿病及高脂血症病例治疗报告显示，盐酸小檗碱具有显著的降血糖、改善糖尿病并发症及降血脂的药理作用和确切的临床疗效8。有研究认为盐酸小檗碱可以通过抗胆碱酯酶增强乙酰胆碱作用，扩张周围血管，降低血管阻力，降低血压。盐酸小檗碱通过抗感染，调节血脂、血压、血糖，抑制血管平滑肌细胞增殖等方面可有效抗动脉粥样硬化9,10。此外，盐酸小檗碱可降低动脉血压，并能扩张容量血管，从而减轻心脏负荷，防治心力衰竭。其价格低廉，不良反应较少，具有广阔的应用前景。然而，它对这些疾病的治疗作用还不被大多数临床医生所接受，究其原因：一方面是因为盐酸小檗碱在某些疾病的治疗方面的作用机理还不是十分明确，尚需扩大试验，通过循证医学进一步确证临床疗效，从而增加说明书新的适应症；另一方面，应当关注其新制剂的研发，如盐酸小檗碱鼻用凝胶、黄连素自乳化微球等。
技术实现思路
专利技术人发现通过将小檗碱与硝酸酯类药物联合使用能够降低硝酸酯类药物的耐药性，由此完成了本专利技术。具体来说，本专利技术提供了一种药物包，其包括小檗碱或其可药用盐和硝酸酯类药物，所述小檗碱或其可药用盐和所述硝酸酯类药物为单独形式或混合形式，其中所述小檗碱或其可药用盐在所述硝酸酯类药物给药到受试者之前、期间或之后给药到所述受试者，上述两者的用量比例使得所述小檗碱或其可药用盐足以降低硝酸酯类药物在所述受试者中的耐药性。当然，本领域技术人员清楚如果小檗碱或其可药用盐和硝酸酯类药物为混合物形式时，只能使得两者同时给药到受试者，而当两者为单独形式时，小檗碱或其可药用盐可以在所述硝酸酯类药物给药到受试者之前、期间或之后给药到所述受试者。在优选实施方式中，所述受试者为人类。在优选实施方式中，所述小檗碱或其可药用盐的用量为0.1-0.3g/次，每日1-5次，优选每日2-4次，进一步优选为每日3次。在优选实施方式中，所述小檗碱或其可药用盐为盐酸小檗碱。当然，本专利技术所述的小檗碱或其可药用盐也可以为小檗碱的其他可药用盐类，例如硫酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐等，只要其保持了小檗碱的药理活性即可。在优选实施方式中，所述硝酸酯类药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯；优选地，所述硝酸异山梨酯选自消心痛和异舒吉，所述单硝酸异山梨酯选自新亚丹消、长效异乐定、莫诺美地来、依姆多、德脉宁和鲁南欣康；进一步优选地，所述硝酸酯类药物为硝酸甘油。所述硝酸酯类药物的用量与所采用的具体硝酸酯类药物的常规用量相同，可以从其包装上获得。在本专利技术中硝酸酯类药物的用量并无特殊之处。在优选实施方式中，所述硝酸甘油为口服、静脉注射、舌下含服、皮肤贴膜或喷雾剂型。优选地，当所述硝酸甘油为皮肤贴膜形式时，其用量为22-27mg/贴片/天，进一步优选为24-26m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物包，其包括小檗碱或其可药用盐和硝酸酯类药物，所述小檗碱或其可药用盐和所述硝酸酯类药物为单独形式或混合形式，其中所述小檗碱或其可药用盐在所述硝酸酯类药物给药到受试者之前、期间或之后给药到所述受试者，上述两者的用量比例使得所述小檗碱或其可药用盐足以降低硝酸酯类药物在所述受试者中的耐药性；优选地，所述受试者为人类；优选地，所述小檗碱或其可药用盐的用量为0.1‑0.3g/次，每日1‑5次，优选每日2‑4次，进一步优选为每日3次。

【技术特征摘要】
1.一种药物包，其包括小檗碱或其可药用盐和硝酸酯类药物，所述小檗碱或其可药用盐和所述硝酸酯类药物为单独形式或混合形式，其中所述小檗碱或其可药用盐在所述硝酸酯类药物给药到受试者之前、期间或之后给药到所述受试者，上述两者的用量比例使得所述小檗碱或其可药用盐足以降低硝酸酯类药物在所述受试者中的耐药性；优选地，所述受试者为人类；优选地，所述小檗碱或其可药用盐的用量为0.1-0.3g/次，每日1-5次，优选每日2-4次，进一步优选为每日3次。2.根据权利要求1所述的药物包，其中所述小檗碱或其可药用盐为盐酸小檗碱。3.根据权利要求1所述的药物包，其中所述硝酸酯类药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯；优选地，所述硝酸异山梨酯选自消心痛和异舒吉，所述单硝酸异山梨酯选自新亚丹消、长效异乐定、莫诺美地来、依姆多、德脉宁和鲁南欣康；进一步优选地，所述硝酸酯类药物为硝酸甘油。4.根据权利要求3所述的药物包，其中所述硝酸甘油为口服、舌下含服、静脉注射、皮肤贴膜或喷雾剂型；优选地，当所述硝酸甘油为皮肤贴膜形式时，其用量为22-27mg/贴片/天，进一步优选为24-26mg/贴片...

【专利技术属性】
技术研发人员：张慧娜，黄聿，魏永祥，董京辉，
申请(专利权)人：首都医科大学附属北京安贞医院，北京市心肺血管疾病研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11