纳米级铂化合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的铂化合物。本发明专利技术还涉及二羰基‑脂质化合物，其中铂化合物可分离地连接至所述二羰基化合物。本发明专利技术还涉及治疗癌症或癌症转移的方法。所述方法包括：选择需要治疗癌症或癌症转移的受试者；并给予所述受试者有效量的任意本发明专利技术的纳米颗粒、化合物或组合物。

Nanometer Platinum Compounds and Their Application

The invention relates to biocompatible conjugated polymer nanoparticles comprising a copolymer skeleton, side chains covalently connected to the skeleton, and platinum compounds separably connected to the skeleton. The present invention also relates to dicarbonyl lipid compounds, in which platinum compounds can be separately connected to the dicarbonyl compounds. The invention also relates to a method for treating cancer or cancer metastasis. The method includes: selecting a subject needing treatment for cancer or cancer metastasis, and giving the subject an effective amount of any nanoparticles, compounds or compositions of the invention.

【技术实现步骤摘要】
纳米级铂化合物及其使用方法本申请是申请日为2010年2月4日、专利技术名称为“纳米级铂化合物及其使用方法”、申请号为201080015384.4的专利申请之分案申请(申请号为201510630036.2)的再次分案申请。相关申请根据35USC.§119(e)，本申请要求2009年2月4日提交的美国临时申请No.61/149,725和2009年9月4日提交的美国临时申请No.61/240,007的优先权，并将这两个临时申请的内容以引用的方式整体引入本文。政府支持本申请的主题是在DepartmentofDefenseEraofHopeScholar基金W81XWH-07-1-0482和DepartmentofDefensePostdoctoral基金W81XWH-09-1-0728的支持下做出的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。
本专利技术涉及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的铂化合物。
技术介绍
在美国，癌症是第二大死亡原因，在2008年估计有1,444,180例新增病例和565,650例死亡病例。用于标准化疗中的细胞毒性剂非特异性地靶向所有正在分裂的细胞，导致了剂量限制性毒性。迫切需要开发出更加特异性地针对肿瘤作为目标的新策略。纳米载体(nanovector)的应用拥有通过特异性地靶向肿瘤来革新癌症化疗的潜力。许多聚合物纳米载体目前正处于开发中或处于临床中，并且正显著地改变活性剂的药效学曲线和药代动力学曲线。然而，这些聚合物结构中的大多数降低了缀合活性剂的效能，其依赖于增加向肿瘤内的摄入量来提高治疗指数。顺铂是用于大多数类型癌症的化疗疗法的支柱性药物之一(KellandL.Theresurgenceofplatinum-basedcancerchemotherapy.NatRevCancer.2007Aug；7(8):573-84)。然而，由于严重的肾毒性，它的应用受剂量限制。此外，作为多种癌症的一线疗法，顺铂的纳米载体制剂一直是一个挑战。
技术实现思路
本文报道的是基于铂的化疗药物(如顺铂和奥沙利铂)的聚合物结构的合理化设计，该设计使得能自组装形成纳米颗粒。所述纳米颗粒保持着活性剂的功效；并且相比于顺铂或奥沙利铂或卡铂，该纳米颗粒在对荷瘤小鼠静脉给药时显示出增强的抗肿瘤效果和降低的全身性毒性与肾毒性。利用这种通过纳米技术实现的、顺铂或奥沙利铂的治疗指数的提高，可以在多种类型癌症的临床管理中使用纳米铂酸盐(platinate)。本专利技术涉及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的铂化合物。通常，所述铂化合物通过与所述侧链的连接而可分离地连接至骨架。在某些实施方式中，所述铂化合物通过至少一个配位键连接至所述侧链。本专利技术另一方面涉及包含聚马来酸(PMA)、如聚(异丁烯-alt-马来酸)(PIMA)骨架的、生物相容的缀合聚合物纳米颗粒。所述骨架由25-50个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连接至所述骨架的PEG侧链，所述PEG侧链的分子量为200-3000道尔顿。所述PEG侧链的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的50％-100％(含端值)。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至所述骨架的顺铂或奥沙利铂的侧基。所述顺铂侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25％-75％(含端值)。本专利技术另一方面涉及包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架的、生物相容的缀合聚合物纳米颗粒。所述骨架由大约40个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连接至所述骨架的PEG侧链。所述PEG侧链的分子量为约2000道尔顿。所述PEG侧链的数目高于所述聚合物骨架的单体单元的90％。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至骨架的顺铂或奥沙利铂的侧基。所包含的顺铂或奥沙利铂侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25％-75％。本专利技术另一方面涉及包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架的、生物相容的缀合聚合物纳米颗粒。所述骨架由25-50个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连接至所述骨架的葡糖胺侧链。所述葡糖胺侧链的数目为所述聚合物骨架的单体单元的50％-100％(含端值)。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至所述骨架的顺铂或奥沙利铂的侧基。所述顺铂或奥沙利铂侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25％-75％(含端值)。本专利技术另一方面涉及包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架的、生物相容的缀合聚合物纳米颗粒。所述骨架由25-50个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连接至所述骨架的葡糖胺侧链。所包含的葡糖胺侧链的数目高于所述聚合物骨架的单体单元的75％。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至骨架的顺铂或奥沙利铂的侧基。所述顺铂或奥沙利铂侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25％-75％(含端值)。本专利技术另一方面涉及羧酸-铂(II)(Pt(II))络合物缀合纳米颗粒，所述纳米颗粒包含羧酸-(Pt(II))络合物和多条脂质-聚合物链。所述羧酸-顺铂/奥沙利铂络合物的羧酸部分共价连接至所述脂质-聚合物链。本专利技术另一方面涉及包含多个如本文权利要求所述纳米颗粒的囊泡(vesicle)、胶团(micelle)或脂质体化合物/复合体(liposomecompound)。本专利技术另一方面涉及包含本文所述纳米颗粒或化合物中的任一种及药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术另一方面涉及治疗癌症或癌症转移(metastasis)的方法。所述方法包括：选择需要治疗癌症或癌症转移的受试者；并向所述受试者给予有效量的本文所述的纳米颗粒、化合物或组合物中任一种。附图说明图1A显示出PMA-顺铂的合成图示。图1B显示出当使用DLS或TEM测定时，每个聚合物上加载不同数目的顺铂影响纳米颗粒的尺寸。图1C还给出了聚异丁烯马来酸载体(PIMA)2和缀合物(PIMA-CISPLATIN)6的细胞毒性研究的图。图2显示出将PMA用EDA进行衍生的图示。衍生后的聚合物被用于合成顺铂络合物。该图显示出在孵育(incubation)48小时后，不同的处理方式对LLC活力的影响。图3显示出PMA-GA-顺铂的合成图示。在48小时的时间段内用顺铂进行络合。由DLS测定可见，这使得形成尺寸范围为100nm左右的纳米颗粒。图4A显示出在用LLC裂解液孵育时，从PMA-GA-顺铂纳米颗粒中释放的活性顺铂的量。右侧的图4B的浓度-效应图显示出在用活性剂孵育48小时后，不同的处理方式对路易斯肺癌(LewisLungCarcinoma)细胞活力的影响。细胞活力采用MTS分析测定。图5A-5F为线形图(图5A和图5B)和柱状图(图5C-5F)，这些图显示出游离顺铂和纳米颗粒顺铂在路易斯肺癌模型中的功效和毒性曲线。通过对c57/BL6小鼠注射LLC细胞诱发肿瘤。图中显示出随着处理时间的推移，各处理方式对肿瘤体积(图5A)和体重(图5B)的影响。对动物给药三次(由X轴上的箭头示出)。示出的数据为平均值±标准差，n＝4-8。图5C显示出不同处理组间的血细胞计数。图中还显示出处理对肾脏(图5D)和脾脏(图5E本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有如下结构的二羰基‑脂质化合物：

【技术特征摘要】
2009.02.04 US 61/149,725;2009.09.04 US 61/240,0071.具有如下结构的二羰基-脂质化合物：2.包含铂化合物和权利要求1所述的二羰基-脂质化合物的囊泡、胶团、脂质体或纳米颗粒化合物，其中，所述铂化合物可分离地连接至权利要求1所述的化合物。3.如权利要求2所述的纳米颗粒，其中，所述铂化合物选自于Pt(II)化合物、Pt(IV)化合物及它们的任意组合。4.如权利要求3所述的纳米颗粒，其中，所述铂化合物为Pt(II)化合物，所述Pt(II)化合物选自于由顺铂、奥沙利铂、卡铂、铂尔定、赛特铂和它们的组合所组成的组。5.如权利要求3所述的纳米颗粒，其中，所述铂(II)化合物为顺铂。6.如权利要求3所述的纳米颗粒，其中，所述铂化合物为奥沙利铂。7.包含生物相容的聚合物的纳米颗粒化合物，其中，所述聚合物包含至少一个具有式-CH(CO2H)-R-CH(C(O)R’)-的单体，其中R为键、C1-C6亚烷基，所述亚烷基可包含一个或多个双键或三键；R’为取代的氮原子；优选R为键。8.如权利要求7所述的纳米颗粒，其中，所述聚合物包含2-100个具有式-CH(CO2H)-R-CH(C(O)R’)-的单体单元。9.如权利要求7-8中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述聚合物包含25-50个具...

【专利技术属性】
技术研发人员：希莱蒂塔亚·森古普塔，阿贝海曼尤·帕拉斯凯尔，希瓦尼·索尼，苏迪普塔·巴苏，波洛米·森古普塔，
申请(专利权)人：布里格姆及妇女医院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US