一种肝素卞酯生产过程中氯化苄味道去除办法制造技术

本发明专利技术公开了一种肝素卞酯生产过程中氯化苄味道去除办法，属于领域，在密闭的反应罐中进行肝素苄酯的合成操作，过程中采用乙醇乙酸钠溶液进行置换反应，避免了氯化苄与甲醇叠加后使刺激性气味更为浓重的问题的发生，然后加入乙醇乙酸钠溶液体积0.5～3倍的纯化水，使其由悬浮液变成沉淀，用负压抽走清液后，沉淀体积很小，整体残留的氯化苄总量很少；再加入反应罐内溶液体积1～3倍的95％乙醇稀释氯化苄，用负压抽走清液后，最大限度降低氯化苄残留，沉淀溶解后即得无氯化苄味道的肝素卞酯。本发明专利技术其能大大降低肝素卞酯中氯化苄的含量，有效去除氯化苄产生的刺激性味道。

A Method of Removing Benzyl Chloride Taste in the Production of Heparin Bienyl Ester

The invention discloses a method for removing benzyl chloride taste in the production process of heparin benzyl ester, which belongs to the field. Heparin benzyl ester is synthesized in an airtight reaction tank. In the process, sodium ethanoacetate solution is used for displacement reaction, which avoids the problem of adding benzyl chloride and methanol to make the irritating smell more intense, and then the volume of adding sodium ethanoacetate solution is 0.5-3 times larger. The purified water was transformed from suspension to precipitation, and the volume of precipitation was very small and the total amount of residual benzyl chloride was very small after being removed by negative pressure. Benzyl chloride was diluted by 95% ethanol which was 1-3 times the volume of the solution in the reaction tank. After being removed by negative pressure, the residue of benzyl chloride was lowered to the maximum extent, and benzyl chloride-free heparin-biacetate was obtained after precipitation and dissolution. The invention can greatly reduce the content of benzyl chloride in heparin benzyl ester and effectively remove the irritating taste produced by benzyl chloride.

【技术实现步骤摘要】
一种肝素卞酯生产过程中氯化苄味道去除办法
本专利技术涉及依诺肝素钠合成工艺领域，具体的涉及一种肝素卞酯生产过程中氯化苄味道去除办法。
技术介绍
肝素首先从肝脏发现而得名，由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂，平均分子量为15KD，呈强酸性。它也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。作为一种抗凝剂，是由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。临床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。随着药理学及临床医学的进展，肝素的应用不断扩大。肝素是一种广泛应用的抗凝剂，主要用于预防和治疗静脉血栓。尽管肝素应用于临床取得了良好的效果，但是也带来了很多不良反应，如出血、肝素引起的血小板减少症、过敏反应等。而低分子肝素具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度高、出血负作用少、无需实验室监测等优点，使其在临床的应用不断扩大。低分子量肝素最具代表性的产品就是依诺肝素钠，它是世界上临床应用例数最多、使用最为广泛、疗效最为确切的低分子量肝素。所以各国都在研究开发依诺肝素钠，尤其在国内，许多制药企业竞相开发依诺肝素钠，使得低分子量肝素市场竞争火爆。依诺肝素钠合成工艺主要包括肝素季铵盐的合成、肝素苄酯的合成、依诺肝素钠粗品合成、精制等步骤。其中在肝素苄酯的合成中不可避免的要使用氯化苄参与反应，目前大多数的生产工艺为肝素季铵盐用二氯甲烷或者DMF溶解后，加入氯化苄后进行酯化反应，酯化结束后，通过加入乙酸钠的甲醇或乙醇溶液进行置换反应(大多数情况都选用乙酸钠的甲醇溶液，少有使用乙酸钠的乙醇溶液，因为甲醇能直接溶解乙酸钠，而乙醇要想溶解乙酸钠必须有水参与)，形成悬浮液，过滤收集滤饼，得到肝素苄酯。滤饼中含有很多的氯化苄，产生强烈的刺激的气味，尤其是氯化苄与甲醇叠加后刺激性气味更为浓重。为缓解此问题，各生产企业采取了多种措施，有的采用密闭式过滤，有的加大空气流量稀释气味，但不论何种方法，均存在现场气味大，气味留置下道工序的弊端。
技术实现思路
1.要解决的技术问题本专利技术要解决的技术问题在于提供一种肝素卞酯生产过程中氯化苄味道去除办法，其能大大降低肝素卞酯中氯化苄的含量，有效去除氯化苄产生的刺激性味道。2.技术方案为解决上述问题，本专利技术采取如下技术方案：一种肝素卞酯生产过程中氯化苄味道去除办法，包括如下步骤：(I)肝素卞酯合成：在密闭的反应罐中，将肝素季铵盐用二氯甲烷或者DMF溶解后加入氯化苄，发生酯化反应；然后加入反应罐中反应液体积1～4倍的饱和的90％-95％乙醇乙酸钠溶液，搅拌，发生置换反应；(II)一次纯化：搅拌条件下，加入饱和乙醇乙酸钠溶液体积0.5～3倍的纯化水，静置沉淀，利用负压原理抽走上清液，沉淀留置在密闭的反应罐中；(III)二次纯化：向步骤(II)中留有沉淀的反应罐中加入纯化水溶解，搅拌条件下加入反应罐内溶液体积1～3倍的95％乙醇，静置沉淀，利用负压原理抽走上清液，沉淀留置在密闭的反应罐中；(IV)肝素卞酯收取：溶解步骤(III)中所得沉淀，从密闭罐中导出溶液，即得无氯化苄味道的肝素卞酯。具体地，步骤(I)中所述酯化反应的温度控制在30～35℃。具体地，步骤(I)中所述酯化反应的时间为25～35小时。具体地，步骤(II)和步骤(III)中所述静置沉淀的时间均为2～12小时。具体地，步骤(III)中加入纯化水溶解后，配制成5％-15％的肝素卞酯溶液。3.有益效果本专利技术在密闭的反应罐中进行肝素苄酯的合成操作，过程中采用乙醇乙酸钠溶液进行置换反应，避免了氯化苄与甲醇叠加后使刺激性气味更为浓重的问题的发生，然后加入纯化水使其由悬浮液变成沉淀，用负压抽走清液后，沉淀体积很小，整体残留的氯化苄总量很少；再加入乙醇稀释氯化苄，用负压抽走清液后，最大限度降低氯化苄残留，沉淀溶解后即得无氯化苄味道的肝素卞酯，实现对氯化苄味道的有效去除，有利于维持良好的工作环境，并给肝素卞酯的后续处理带来方便。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明。实施例一种肝素卞酯生产过程中氯化苄味道去除办法，包括如下步骤：(I)肝素卞酯合成：在密闭的反应罐中，将肝素季铵盐用二氯甲烷或者DMF溶解后加入氯化苄，在30～35℃的条件下发生酯化反应25～35小时(在本实施例中，控制反应环境温度为35℃，反应时间为25小时)；然后加入反应罐中反应液体积1～4倍的饱和的90％-95％乙醇乙酸钠溶液(在本实施例中，乙醇乙酸钠溶液的体积是反应罐中反应液体积的4倍)，搅拌，发生置换反应；(II)一次纯化：搅拌条件下，加入饱和乙醇乙酸钠溶液体积0.5～3倍的纯化水，静置沉淀2～12小时(在本实施例中，静置时间为12小时)，利用负压原理抽走上清液，沉淀留置在密闭的反应罐中；(III)二次纯化：向步骤(II)中留有沉淀的反应罐中加入纯化水溶解，配制成5％-15％的肝素卞酯溶液(在本实施例中，配制成了15％的肝素卞酯溶液)，搅拌条件下加入反应罐内溶液体积1～3倍的95％乙醇，静置沉淀2～12小时(在本实施例中，静置时间为12小时)，利用负压原理抽走上清液，沉淀留置在密闭的反应罐中；(IV)肝素卞酯收取：溶解步骤(III)中所得沉淀，从密闭罐中导出溶液，即得无氯化苄味道的肝素卞酯。对比例1肝素卞酯合成：在密闭的反应罐中，将肝素季铵盐用二氯甲烷或者DMF溶解后加入氯化苄，发生酯化反应；然后加入反应罐中反应液体积1～4倍的饱和的90％-95％甲醇乙酸钠溶液，搅拌，发生置换反应，过滤后收集滤饼。对比例2肝素卞酯合成：在密闭的反应罐中，将肝素季铵盐用二氯甲烷或者DMF溶解后加入氯化苄，在30～35℃下发生酯化反应25～35小时；然后加入反应罐中反应液体积1～4倍的饱和的90％-95％乙醇乙酸钠溶液，搅拌，发生置换反应，过滤后收集滤饼。对实施例中步骤(III)所得沉淀和连个对比例中所得的滤饼进行分析对比，结果如下表：由上表可知，本专利技术所得的肝素卞酯中残留的氯化苄极少，实现了对氯化苄味道的有效去除。本
中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本专利技术，而并非用作为对本专利技术的限定，只要在本专利技术的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化、变型都将落在本专利技术的权利要求范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肝素卞酯生产过程中氯化苄味道去除办法，其特征在于，包括如下步骤：(I)肝素卞酯合成：在密闭的反应罐中，将肝素季铵盐用二氯甲烷或者DMF溶解后加入氯化苄，发生酯化反应；然后加入反应罐中反应液体积1～4倍的饱和的90％‑95％乙醇乙酸钠溶液，搅拌，发生置换反应；(II)一次纯化：搅拌条件下，加入饱和乙醇乙酸钠溶液体积0.5～3倍的纯化水，静置沉淀，利用负压原理抽走上清液，沉淀留置在密闭的反应罐中；(III)二次纯化：向步骤(II)中留有沉淀的反应罐中加入纯化水溶解，搅拌条件下加入反应罐内溶液体积1～3倍的95％乙醇，静置沉淀，利用负压原理抽走上清液，沉淀留置在密闭的反应罐中；(IV)肝素卞酯收取：溶解步骤(III)中所得沉淀，从密闭罐中导出溶液，即得无氯化苄味道的肝素卞酯。

【技术特征摘要】
1.一种肝素卞酯生产过程中氯化苄味道去除办法，其特征在于，包括如下步骤：(I)肝素卞酯合成：在密闭的反应罐中，将肝素季铵盐用二氯甲烷或者DMF溶解后加入氯化苄，发生酯化反应；然后加入反应罐中反应液体积1～4倍的饱和的90％-95％乙醇乙酸钠溶液，搅拌，发生置换反应；(II)一次纯化：搅拌条件下，加入饱和乙醇乙酸钠溶液体积0.5～3倍的纯化水，静置沉淀，利用负压原理抽走上清液，沉淀留置在密闭的反应罐中；(III)二次纯化：向步骤(II)中留有沉淀的反应罐中加入纯化水溶解，搅拌条件下加入反应罐内溶液体积1～3倍的95％乙醇，静置沉淀，利用负压原理抽走上清液，沉淀留置在密闭的反应罐中；(IV)肝素卞酯收取：溶解步...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玲，郑会武，
申请(专利权)人：山东万邦赛诺康生化制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37