一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用。本发明专利技术目的在于提出一种高稳定性、高靶向性的多胺修饰的四价铂类抗肿瘤药物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足。本发明专利技术合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性比顺铂、奥沙利铂均较好，且与顺铂、卡铂、奥沙利铂等二价铂类相比较稳定性较好，通过利用多胺修饰的四价铂对肿瘤细胞具有较好的靶向性，提高了对肿瘤细胞的高选择性，本发明专利技术的化合物解决了以往二价铂类抗肿瘤药物的溶解性差、临床配伍较繁琐的问题，脂溶性以及水溶性均较好。

A tetravalent platinum polyamine complex, its preparation method and Application

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry, in particular to a tetravalent platinum polyamine complex, a preparation method and application thereof. The aim of the present invention is to provide a tetravalent platinum antineoplastic drug modified by polyamine with high stability and targeting and a preparation method thereof, so as to overcome the shortcomings in the prior art. The compound synthesized by the invention has good anti-tumor activity, its anti-tumor activity is better than that of cisplatin and oxaliplatin, and its stability is better than that of bivalent platinum such as cisplatin, carboplatin and oxaliplatin. By using polyamine modified tetravalent platinum, the target of cancer cells is better and the high selectivity to cancer cells is improved. The compound of the invention solves the past problem. Divalent platinum antineoplastic drugs have poor solubility, complicated clinical compatibility, good liposolubility and water solubility.

【技术实现步骤摘要】
一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用。
技术介绍
近几年，四价铂类抗肿瘤药物作为二价铂类药物的前药成为铂类药物研究开发的重点。四价铂中心铂离子属于d6电子构型，以d2sp3杂化轨道成键而形成稳定的内轨型配合物，它不仅保留了二价铂类药物广谱、高效的抗肿瘤特性，而且具有稳定性高、体内蓄积少、毒副作用低、靶向性强、无交叉耐药性等优点，同时四价铂轴向配体易于修饰的特点为四价铂化合物研究的多样性提供了更多可能。迄今已有赛特铂(JM216)、奥马铂(Ormaplatin)、异丙铂(JM9)三种药物先后进入临床实验，不同铂母核结构及不同的轴向配体都对其性质影响显著，目前对铂类药物修饰的重点主要是对四价铂轴向配体进行的靶向性修饰。现有的研究发现65％-98％铂类药物进入体内后都与各种蛋白尤其是含硫蛋白(谷胱甘肽GSH及金属硫蛋白等)结合而被排出体外，只有不到1％的铂最后与DNA结合发挥了抗肿瘤作用，这很大程度上限定了活性铂的数量。如何通过对四价铂的结构修饰增强铂类药物靶向性的同时，通过调节肿瘤细胞微环境，改变细胞内的氧化还原状态，降低铂类药物被肿瘤细胞内大量存在的还原剂GSH毒化的问题，成为四价铂类药物发展中的重大问题之一。由于肿瘤细胞对多胺类似物需求远高于正常细胞，同时肿瘤细胞膜表面多胺类似物转运体具有较高的表达，所以多胺类似物成为靶向肿瘤细胞的良好载体，据报道，多胺类似物可以调控肿瘤微环境中多胺稳态，在其诱导多胺循环中多胺氧化酶PAO活性明显增加，可以直接增加活性氧自由基ROS的生成，耗竭细胞内的还原性物质如GSH、GlutathionePeroxidase(GSH-Px)及ROS清除剂如过氧化氢酶CAT、超氧化物歧化酶SOD等。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术目的在于提出一种高稳定性、高靶向性的多胺修饰的四价铂类抗肿瘤药物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足，研究以奥沙利铂或顺铂为母核的四价铂多胺配合物是否对SSAT发挥双重的抑制作用，研究四价铂多胺配合物是否在进入体内后可协同的抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：一种用于肿瘤治疗的四价铂多胺配合物，具有以下结构：进一步的，用于肿瘤治疗的四价铂多胺配合物，包含式2所示4种不同结构的多胺修饰的四价铂类配合物：其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R1和R2为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R1、R2相同或者不同，为氯原子、芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；其中，R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R5为n≤20的链状烷基或者n＝4-8的环状烷基，含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种，PA为腐胺、精胺、亚精胺、腐胺类似物、精胺类似物或亚精胺类似物；所述杂环中的杂原子为氮、硫或磷原子；其中R1、R2、X、Y均是以配位键形式与Pt相连。进一步的，式1、2中的为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、中的一种。进一步的，所述四价铂多胺配合物具体为下述结构的化合物：其中，X、Y为单独配体时，各自独立地选自NH3、异丙胺、环丙胺、环戊胺、环己胺、2-甲基吡啶和2-氨甲基吡啶中的一种，X或Y为复合配体时，X或Y为1,2-乙二胺、1,3-丙二胺、1,2-环己二胺、1,2-环庚二胺、1,1-二胺甲基环己烷和1,2-二胺甲基环丁烷中的一种；R1、R2为单独配体时，各自独立的选自Cl、甲氧基乙酸甲酯和十四酸甲酯中的一种，当R1或R2为复合配体时，R1或R2选自环丁基-1,1-二羧酸二乙酯、草酸二甲酯和丙二酸二甲酯中的一种；R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物；R5为n≤20的链状烷基，PA为具体的，所述四价铂多胺配合物具体为下述结构的化合物：其中，R为m为0、5或14，n为0～5且n取整数。本专利技术还包括一种四价铂糖基配合物的制备方法，所述制备方法是将式3所示化合物的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌10～20分钟之后，再加入式4和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应24～48h后得到带Boc保护基团的化合物，脱掉Boc保护基团即得式2对应的化合物，其中式3的结构式为：式4的结构式为：其中n为0-5且n取整数，其中，PA为内源性多胺(腐胺、精胺及亚精胺)及多胺类似物。所述的四价铂多胺配合物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其中，所述药物包含四价铂多胺配合物以及药学上可接受的载体。具体的，所述肿瘤是指人子宫颈癌，人乳腺癌，人肺腺癌，人肝癌，人口腔表皮癌，人前列腺癌，耐顺铂人肺腺癌。本专利技术中利用四价铂区别于二价铂的特殊的稳定性，同时利用肿瘤细胞区别于正常细胞对多胺摄入量较多的特性，以及肿瘤细胞表面较多的多胺转运受体，改变以往二价铂类化合物的较差的溶解性等问题，首次运用有机合成手段首次合成四价铂多胺配合物。本专利技术设计并合成的四价铂多胺配合物可以在增强铂类药物靶向性的同时，通过调节多胺稳态来改变肿瘤细胞内的氧化还原状态，降低铂类药物被含硫蛋白GSH的毒化作用，进而提高肿瘤细胞内有效的铂含量、减少DNA的修复比例、增强铂类药物对先天和获得耐药细胞的作用。相对于现有技术，本专利技术所述的于肿瘤治疗的四价铂多胺配合物具有以下优势：1、利用肿瘤细胞表面高表达的多胺转运蛋白，提高了药物对肿瘤细胞的靶向性，提高生物利用度，降低对正常细胞的毒副作用；2、改善了铂类药物的水溶性，提高了肿瘤细胞对药物的摄入量；3、通过调节四价铂轴向配体链的长度，调节其还原电位，影响了药物的活性；4、通过对四价铂轴向配体的修饰，提高了药物的稳定性，延长了半衰期，减小了给药量，提高了机体对药物的最大耐受量；5、提高药物与肿瘤细胞DNA的有效结合，利用四价铂药物结构优于二价铂类药物的特殊的稳定性，得到了可口服的抗肿瘤药物。附图说明图1为部分进入临床实验的多胺类似物的结构示意图；图2为SMMC-7721细胞药物摄入量及细胞核靶点DNA结合铂含量的试验，a)SMMC-7721细胞中的铂，b)DNA(SMMC-7721)中的铂；图3为MCF-7细胞药物摄入量及细胞核靶点DNA结合铂含量的试验，a)MCF-7细胞中的铂，(b)DNA(MCF-7)中的铂；图4为MDA-MB-231细胞药物摄入量及细胞核靶点DNA结合铂含量的试验，a)MDA-MB-231细胞中的铂，b)DNA(MDA-MB-231)中的铂；图5为A549R细胞药物摄入量及细胞核靶点DNA结合铂含量的试验，a)A549R细胞中的铂，b)DNA(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四价铂多胺配合物，其特征在于，具有以下结构：

【技术特征摘要】
1.一种四价铂多胺配合物，其特征在于，具有以下结构：其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R1和R2为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R1、R2相同或者不同，为氯原子、芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；两基团L1，L2分别为下述5种官能团中的一种，且两基团L1，L2相同或者不同；其中，R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R5为n≤20的链状烷基或者n＝4-8的环状烷基，含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种，PA为腐胺、精胺、亚精胺、腐胺类似物、精胺类似物或亚精胺类似物；所述杂环中的杂原子为氮、硫或磷原子。2.根据权利要求1所述的四价铂多胺配合物，其特征在于，包含式2所示4种不同结构的多胺修饰的四价铂类配合物：其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R1和R2为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R1、R2相同或者不同，为氯原子、芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；其中，R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R5为n≤20的链状烷基或者n＝4-8的环状烷基，含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：马静，谢松强，王超杰，刘瀚方，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南,41