本发明专利技术涉及香叶木苷衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及其医药用途。所述香叶木苷衍生物具有通式I的结构，其中R选自直链或支链的C6～C12烷基、烯基或炔基；‑(CH2)nOR1，n为1～3的整数，R1为烷基；‑(CH2)mOH，m为5～10的整数；‑(CH2)pCOOH，p为5～10的整数；–(CH2)xCH[(CH2)yOH](CH2)ZOH，x、y、z分别独立为1或2。
Derivatives of geranin, their preparation methods and pharmaceutical uses
The present invention relates to geranin derivatives, their preparation methods, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses. The geranin derivatives have the structure of general formula I, in which R is selected from C6-C12 alkyl, alkenyl or alkynyl groups of straight or branched chains; (CH2) nOR1, n is an integer of 1-3 and R1 is an alkyl; (CH2) mOH, m is an integer of 5-10; (CH2) pCOOH, P is an integer of 5-10; - (CH2) xCH[(CH2) yOH] (CH2) ZOH, x, y, Z are independent or 12.
【技术实现步骤摘要】
香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类新的香叶木苷衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及其在医药上的用途。
技术介绍
地奥司明(Diosmin)是一种广泛存在于各种天然植物中的黄酮糖苷类化合物。其苷元部分为香叶木素(Diosmetin)，糖部分为芸香糖。与橙皮苷的区别在于2,3-位的双键，其可由橙皮苷经氧化制备。地奥司明最早是在1925年从天然植物中提取分离得到的，后经施维雅公司开发，于1987年在法国上市。商品名为爱脉朗，适应症为静脉淋巴功能不全相关的各种症状如腿部沉重、疼痛、晨起酸胀不适以及急性痔发作有关的各种症状。近年来，地奥司明在治疗糖尿病、抗肿瘤、病毒感染等方面的作用也日益受到科研人员的关注。但是由于地奥司明结构本身的原因，其在水中的溶解度很差，导致其在体内的生物利用度低，未微粉化的地奥司明生物利用度约为32.7％，经过制剂技术微粉化处理后，生物利用度也仅达到57.9％。这也是为何地奥司明片的规格达到了500mg。基于此，在地奥司明或者香叶木素的基础上进行结构改造以获取生物活性更高的化合物一直受到科研人员的关注。US4970301B公开了一类地奥司明或香叶木素的3’位酚羟基上引入烷基羧酸酯(-CH2COR，R为烷基)或含哌嗪侧链的基团的化合物。该类化合物具有抗浮肿的活性以及抑制cAMP被磷酸二酯酶水解的活性。CN1129701A公开了一类香叶木素的衍生物，其3’位酚羟基上的氢被甲基、丙基、烯丙基、炔丙基、2，3-二羟基丙基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、COR6’(R6’为具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或苯基)取代。该类化合物具有抗高渗透性以及抗炎活性。CN101550124B公开了在香叶木素6、8、2’-位分别引入甲基烯丙基得到的化合物，该化合物可以显著降低血管内皮细胞NADPH氧化酶活性和白细胞黏附活性。白细胞粘附在慢性静脉疾病的发生发展中发挥着重要作用。文献“Regulationofadhesionmolecules:anewtargetforthetreatmentofchronicvenousinsufficiency,Microcirculation,2000,7:S41-48”报道了在慢性静脉疾病中涉及了白细胞浸润的下肢微循环网络的炎症，粘附分子将成为治疗慢性静脉疾病的一个新靶点。在慢性静脉功能不全的患者中还存在特殊的静脉毛细微血管疾病，由静脉高血压产生的微血管疾病导致毛细管通透性过高，并因此导致水肿。故降低血管渗透性也是治疗该类疾病的一个方面。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新的香叶木苷衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物以及医药用途。本专利技术的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：其中，R选自：(1)直链或支链的C6～C12烷基、烯基或炔基；(2)-(CH2)nOR1，n为1～3的整数，R1为烷基；(3)-(CH2)mOH，m为5～10的整数；(4)-(CH2)pCOOH，p为5～10的整数；(5)–(CH2)xCH[(CH2)yOH](CH2)ZOH，x、y、z分别独立为1或2。在另一优选例中，R为直链或支链的C6～C12烷基，更优选正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正奎基、正十一烷基、正十二烷基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。在另一优选例中，R为-(CH2)nOR1，n为1～3的整数，R1为C1～C6烷基，优选R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基，更优选的R选自-(CH2)2OC2H5、-(CH2)2O(CH2)3CH3、-(CH2)2O(CH2)5CH3、-(CH2)3OC2H5、-(CH2)3O(CH2)3CH3、-(CH2)3O(CH2)5CH3。在另一优选例中，R为-(CH2)mOH，n选自5，6，7，8，9，10，更优选6，7，8。在另一优选例中，R为-(CH2)pCOOH，n选自5，6，7，8，9，10，更优选5，6，7；所述化合物可为药学上可接受的无机或有机盐，无机盐选自钠盐、钾盐或铵盐，有机盐选自乙二胺盐、三乙胺盐。在另一优选例中，R选自以下基团：本专利技术的第二个方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂或载体，以及上述化合物、或其光学异构体、其药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。在每个单位剂量中，本专利技术的式I所示的化合物为1～500mg，优选1～250mg。本专利技术的药物组合物可通过口服途径或肠胃外途径(静脉内、肌内、皮下)给药。优选通过口服途径给药。对于口服途径给药，本专利技术的药物组合物通常以片剂、胶囊剂的形式提供。药学上可接受的赋形剂或载体例如可以是稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂。稀释剂可选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、淀粉；润滑剂可选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐；粘合剂可选自淀粉、聚维酮、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素；崩解剂可选自玉米淀粉、海藻酸或其钠盐。式(I)的化合物作为活性成分在药物组合物中的百分比优选以重量计为5％～50％。本专利技术的第三个方面，提供了式(I)所述化合物在医药上的用途。所述式(I)化合物用于预防或治疗静脉疾病，包括慢性静脉疾病的所有阶段如疼痛、毛细血管扩张、静脉曲张、水肿、溃疡，以及血栓形成后综合征、下肢动脉炎或脑血管意外，用于预防或治疗痔疮，用于预防或治疗压力性溃疡、静脉性或混合性腿溃疡和糖尿病足、糖尿病视网膜病变。本专利技术的第四个方面，还提供了式(I)所示化合物的制备方法，将地奥司明在碱性试剂存在下与对甲基苯磺酸酯TsOR反应，TsOR由TsOH与ROH反应制备。其中R的定义如上文所述，碱性试剂优选自碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。具体实施方式本申请的专利技术人经过深入研究，合成了通式(I)所示的香叶木苷衍生物，并进行了生物学实验研究，发现本专利技术的式(I)化合物具有强的抗渗透性过高的活性以及抑制白细胞粘附的活性。制备方法：下面更具体地描述本专利技术的香叶木苷衍生物的制备方法，但这些具体的制备方法不对本专利技术的范围构成任何限制。此外，反应条件如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于下面的实例。本专利技术的香叶木苷化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便制得，这样的组合可由本领域的技术人员容易地进行。缩写：DMSO：二甲基亚砜TsOH：对甲基苯磺酸DMAP：4-二甲基氨基吡啶THF：四氢呋喃DMF：N,N-二甲基甲酰胺HPLC：高效液相色谱实施例1取地奥司明10g、K2CO33.40g(1.5equiv)溶于30mlDMSO，于0℃搅拌；将正己醇2.01g(1.2equiv)、TsOH3.39g(1.2equiv)、DMAP0.4g(0.2equiv)溶解于20mlDMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。反应完全后，降温至室温，向反应瓶内加入100ml纯化水，用2mol/L盐酸调节pH≈7，此时有大量固体析出，继续搅拌20本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：
【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：其中，R选自：(1)直链或支链的C6～C12烷基、烯基或炔基；(2)-(CH2)nOR1，n为1～3的整数，R1为烷基；(3)-(CH2)mOH，m为5～10的整数；(4)-(CH2)pCOOH，p为5～10的整数；(5)–(CH2)xCH[(CH2)yOH](CH2)ZOH，x、y、z分别独立为1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R选自直链或支链的C6～C12烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R选自正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正奎基、正十一烷基、正十二烷基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为1～3的整数，R1为C1～C6烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基。6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R选自-(CH2)2OC2H...
【专利技术属性】
技术研发人员：童耀，吴舰，宋洁梅，王华萍，柴雨柱，徐丹，朱春霞，田舟山，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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