一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法技术

本发明专利技术提供一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法,其特点是：包括如下步骤：（1）活性炭分散于5倍以上水中，加入盐酸调节溶液pH在1.0~3.0之间，加热至60℃以上，搅拌0.5~2h，过滤，水洗，滤干；（2）将处理过的活性炭投入淀粉水解物溶液中，加热至90℃以上，搅拌保温0.5~1h，通过活性炭释放在处理过程中吸附的氯化氢，使溶液pH达到3.0~4.0；（3）而后通过过滤，获得淀粉水解物水溶液，将淀粉水解物水溶液喷雾干燥，获得淀粉水解物固体。使其内毒素含量能够达到药典要求的水平。

【技术实现步骤摘要】
一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法
本专利技术属于化学原料药合成领域，具体说是一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法。
技术介绍
腹膜透析（PD）是利用患者的腹膜作为半透膜，向腹腔内注入腹透液，借助血浆与腹透液间的溶质浓度梯度与渗透梯度来清除正常情况下由氮代谢以及肾脏排泄所产生的有毒物质，并且有助于调节机体中的体液、电解质和酸碱平衡，其作为一种治疗终末期肾脏病(endstagerenaldisease，ESRD)患者的方法，由于其居家治疗，操作简便，减少血源性疾病传播，保护残存肾功能等特殊优点，近年来已得到广泛的应用。以葡萄糖为渗透剂，葡萄糖作为渗透剂具有容易取得，价格便宜等优点。但传统的腹膜透析液在高糖、高葡萄糖降解产物(GDPs)、高糖基化终末产物(AGEs)及低pH值等诸多方面会对患者产生不利影响，长时间使用后可导致腹膜纤维化及超滤量减少，是腹透患者退出PD治疗的主要原因。另外，葡萄糖分子尺寸小，葡萄糖被迅速运输通过腹膜，从而在约2至4小时的注入中，导致渗透梯度的损失和超滤的损失。因此，葡萄糖不是一种理想的渗透剂，需要有其它渗透剂来替代之。葡萄糖聚合物为大分子聚合体，分子体积大，无法直接经由扩散作用通过腹膜壁进入腹膜内微血管为身体所吸收，因此，于腹膜腔内产生高胶体渗透压，以维持留置期之脱水及廓清效能，同时，亦提供多项临床效益：提升腹膜透析患者长超滤效果，改善腹膜透析患者体液平衡；减少患者每日经腹膜透析液吸收的糖类，降低患者血脂疾病风险；延缓患者超滤效能的丧失，延长腹膜透析患者的透龄。这类葡萄糖聚合物都是由淀粉经过酸水解或者酶催化水解获得特定分子量的淀粉水解物，如艾考糊精。然而用于腹膜透析的制剂，其微生物污染是要严格控制的。但是，鉴于制备这些淀粉水解物的起始物料玉米淀粉等，其微生物污染是无法控制，其微生物污染造成的细菌内毒素含量非常高。内毒素是多种革兰氏阴性菌的细胞壁成分，由菌体裂解后释出的毒素，又称之为“热原”。内毒素可引起发热、微循环障碍、内毒素休克及播散性血管内凝血等。使用内毒素不合格的原料药制备的腹膜透析液，极易造成腹膜炎，因此对于腹膜透析类药物制剂必须要完全去除内毒素。目前医药工业去除内毒素的主要方法有活性炭脱色、吸附过滤、酶降解法、离子交换树脂吸附法、超滤法等。吸附过滤主要是，使料液通过带正电的过滤器材，从而吸附带正电的内毒素而达到目的，此种方法只能去除一定量的内毒素，如果料液中含有内毒素量较大无法去除完全。而且滤芯是一次性的，成本较高，比较适合在内毒素含量较少的制剂终端使用。酶降解法，是通过向含有原料药的溶液中加入活性酶成分，如专利CN103228678B中提到的采用溶菌酶及昆布多糖酶来分解革兰氏菌的细泡壁，达到降解细菌内毒素的效果。但是对药物来说，这些降解酶本身就是污染物，后续还要为去除这些污染物而努力。离子交换树脂吸附内毒素，是利用内毒素是带负电性，通过离子交换达到吸附的作用，Baxter公司在其专利WO2009/117302中描述了此种方法。但是，此种方法只能吸附部分内毒素，当内毒素含量较大时，即使大大增加离子交换树脂的量也完全无法满足要求。这主要由于，内毒素虽然带负电，但是由于分子较大，电性较弱，导致分子量大的内毒素无法被吸附。超滤法，是通过不同分子量的截留实现内毒素的去除。此种方法只能适合产品分子量与内毒素差别较大，而淀粉水解物如艾考糊精分子量范围在2K~80K之间，正好包含内毒素的分子量，因此此种方法无法作为淀粉水解物去除内毒素的常规方法。活性炭吸附法是最常规的去除内毒素的方法，在原料药及制剂终端普遍采用活性炭吸附的方式进行产品内毒素的控制。但是在对淀粉水解物进行脱色相关实验时，发现当活性炭的用量达到30%时，料液中的内毒素仍是大大超标，且内毒素降低到一定水平时，活性炭吸附几乎不起作用，内毒素保持在此水平几乎不变，而此时内毒素的含量仍是大大超标。欧洲药典腹透液质量标准要求内毒素含量低于0.05EU/ml,以艾考糊精为例，1L艾考糊精腹透液中含艾考糊精75g，换算可得艾考糊精原料药的内毒素含量必须低于0.67EU/g。通过检测发现，淀粉水解物的内毒素含量在100EU/g,含量非常大。前述去除内毒素的方法，都无法使产品内毒素达到一个能够接受的水平。因此，针对淀粉水解物如艾考糊精这种葡聚糖类化合物，如何设计一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法，通过优化目前的脱色方法，使其内毒素含量能够达到欧洲药典要求的水平。这是本领域亟待解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术为解决现有技术存在的问题，提供一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法,使其内毒素含量能够达到欧洲药典要求的水平。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法,其特征在于,包括如下步骤：（1）活性炭分散于5倍以上水中，加入盐酸调节溶液pH在1.0~3.0之间，加热至60℃以上，搅拌0.5~2h，过滤，水洗，滤干；（2）将处理过的活性炭投入淀粉水解物溶液中，加热至90℃以上，搅拌保温0.5~1h，通过活性炭释放在处理过程中吸附的氯化氢，使溶液pH达到3.0~4.0，在此条件下，能够增强活性炭的吸附能力，又不至于因为酸度的降低引起淀粉水解物的二次水解，保持产品分子量不变；（3）而后通过过滤，获得淀粉水解物水溶液，将淀粉水解物水溶液喷雾干燥，获得淀粉水解物固体。对上述技术方案的改进：所述步骤（2）的淀粉水解物为艾考糊精。对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（1）中，所述pH为1.0，搅拌时间为1h；对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（2）中，搅拌保温时间为1h，所述pH为3.5。本专利技术与现有技术相比具有如下优点和积极效果：1、本专利技术所提供的去除内毒素的方法，实施条件要求低，只需加热反应釜以及离心机等过滤设备即可，几乎所有的生产线都可进行，操作简便，对人员要求低，便于推广应用。2、本专利技术的成本极低，使用少量的活性炭，少量的盐酸，能够大大提高活性炭的吸附效率，相比采用诸如吸附等方法，成本微乎其微。如：100kg的玉米淀粉水解物使用3kg的活性炭进行脱色，产品内毒素含量＜0.1EU/g。其含量远远低于欧洲腹透标准。3、通过检测发现，活性炭中含有大量金属离子，如镁离子达到100ug/g以上，铝离子达到50ug/g以上，还有锌离子，包括重金属离子，而通过本专利技术对的活性炭的预处理，不仅大大提高了活性炭的吸附活性，而且去除了活性炭中包含的上述金属离子等，使其在与料液的接触过程中，几乎无金属离子的释放。具体实施方式本专利技术一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法的实施方式,包括如下步骤：（1）活性炭分散于5倍以上水中，加入盐酸调节溶液pH在1.0~3.0之间，加热至60℃以上，搅拌0.5~2h，过滤，水洗，滤干；（2）将处理过的活性炭投入淀粉水解物溶液中，加热至90℃以上，搅拌保温0.5~1h，通过活性炭释放在处理过程中吸附的氯化氢，使溶液pH达到3.0~4.0，在此条件下，能够增强活性炭的吸附能力，又不至于因为酸度的降低引起淀粉水解物的二次水解，保持产品分子量不变。（3）而后通过过滤，获得淀粉水解物水溶液，将淀粉水解物水溶液喷雾干燥，获得淀粉水解物固体。测的固体内毒素含量低于0.1EU/g，其含量远远低于欧洲腹透标本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法,其特征在于 ,包括如下步骤：（1）活性炭分散于5倍以上水中，加入盐酸调节溶液pH在1.0~3.0之间，加热至60℃以上，搅拌0.5~2h，过滤，水洗，滤干；（2）将处理过的活性炭投入淀粉水解物溶液中，加热至90℃以上，搅拌保温0.5~1h，通过活性炭释放在处理过程中吸附的氯化氢，使溶液pH达到3.0~4.0；（3）而后通过过滤，获得淀粉水解物水溶液，将淀粉水解物水溶液喷雾干燥，获得淀粉水解物固体。

【技术特征摘要】
1.一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法,其特征在于,包括如下步骤：（1）活性炭分散于5倍以上水中，加入盐酸调节溶液pH在1.0~3.0之间，加热至60℃以上，搅拌0.5~2h，过滤，水洗，滤干；（2）将处理过的活性炭投入淀粉水解物溶液中，加热至90℃以上，搅拌保温0.5~1h，通过活性炭释放在处理过程中吸附的氯化氢，使溶液pH达到3.0~4.0；（3）而后通过过滤，获得淀粉水解物水溶液，将淀粉水解物水溶液喷雾干燥，获得淀粉水解物固体。2.按照权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁博，冯新光，卞常鑫，叶芳，
申请(专利权)人：华仁药业股份有限公司，华仁药业日照有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37