制备脂微球的设备及制备方法技术

一种制备脂微球的设备及制备方法，使用三级在线分散机处理对初乳进行循环剪切，三级在线分散机配合高速剪切乳化头乳化能够提高初乳的稳定性，克服初乳的乳化及暂存过程中出现表面漂油的相分离问题，在控制制备条件的基础上制备的脂微球粒径均一，含量稳定。

【技术实现步骤摘要】
制备脂微球的设备及制备方法
本专利技术涉及化工领域，具体而言涉及一种制备脂微球的设备及制备方法，以及脂微球的制备方法。
技术介绍
脂微球(lipidnanosphere，LN)是以植物油为基质，外包以磷脂的纳米球，以油相、乳化剂、水相制成粒径在100～300nm范围、稳定的水包油(O/W)分散体系。药物可包封于油相和磷脂界面膜中，该载药系统要求药物脂溶性较强，或被包裹药物到达靶部位后，能迅速、及时地转化为活性物质，发挥疗效，且在到达靶部位前，很少发生泄露释药。常规制备方法是将药物和(或)乳化剂溶于水相或油相中，将水相及油相加热到适宜温度后，在高速搅拌下制得粗乳，随后将粗乳冷却以下，再用均质设备完成精乳化，调节pH，滤膜过滤除菌和/热压灭菌，即得细分散的脂微球。如药物或其他成分易于氧化，则上述各步骤都应在氮气条件下进行；若药物对热不稳定，则可采用无菌操作。CN101496787B公开了一种荷电性的前列腺素E1脂微球注射液及其制备方法，其初乳化工艺为：在20-80℃时，将油相加入水相或水相加入油相，强烈搅拌或高速剪切分散混匀形成初乳；用一定浓度的pH调节剂将pH值调节到3-8。CN101627968B公开了一种前列地尔注射液的制备方法，其初乳的制备工艺为：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度55～70℃，高速剪切分散，形成初乳；(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至15～30℃，调节pH值4.0～6.0。CN108078928A公开了一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液，初乳的制备工艺为：在氮气的保护下将上述油相与水相混合，高速剪切分散，剪切速度为5000rpm，剪切分散时间为30分钟，形成初乳，用枸橼酸调节pH4.5。CN104922065B公开了氟比洛芬酯脂肪乳剂，初乳的制备工艺为：在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳。CN106714787A公开了一种丙泊酚乳剂，初乳利用均质混合机(15000rpm(转/分钟)、5分钟)进行了粗乳化。以上现有技术中没有公开油相水相混合的具体内容及相关设备，在油相和水相混合制备初乳过程中容易出现初乳化不充分，在初乳的乳化及暂存过程中出现表面漂油的相分离问题。
技术实现思路
本专利技术提供一种制备脂微球的设备及制备方法，提高现有技术中脂微球初乳的稳定性，并适合工业化生产。本专利技术制备脂微球初乳的设备，包括水相罐(1)、油相罐(2)、三级在线分散机(4)，所述水相罐与油相罐通过连接管与三级在线分散机入口相连，三级在线分散机出口通过连接管与水相罐相连，在水相罐、油相罐、三级在线分散机连接管上均有设置有阀门，水相罐和油相罐中均有搅拌装置、温度控制装置、和氮气保护装置。水相罐、油相罐与三级在线分散机连接管上的阀门能够调节水相和油相混合的体积比。三级在线分散机用于生产非常精细的乳液和悬浮液。三级在线分散机中的转子-定子组合由粗齿、中齿、细齿组成。三级定转子的组合能够确保液滴或粒度小且分布范围很窄。具体可以选择IKA-DR2000系列，例如DR2000/05、DR2000/10、DR2000/20、DR2000/30、DR2000/40、DR2000/50，优选IKA-DR2000/05。一种脂微球初乳的制备方法，包括以下步骤：步骤1，在水相罐和油相罐中分别制备油相和水相，步骤2，将油相和水相按一定比例经过三级在线分散机处理，步骤3，将步骤2处理的混合物缓慢回流到水相罐中，步骤4，将步骤3中的混合物与油相按步骤2的比例经过三级在线分散机处理后重复步骤3，步骤5，重复步骤4直至油相全部加入到水相罐中。所述脂微球初乳的制备方法进一步包括在步骤3中启动水相罐中的高速剪切乳化头进行高速剪切。在步骤5中，将混合相经三级在线分散机循环剪切3-5遍。所述脂微球初乳的制备方法进一步包括：步骤6，将步骤5获得的初乳在水相罐中继续乳化，乳化时间为15-40min，优选25-35min。所述脂微球初乳的制备方法进一步包括：步骤7，调节pH值的步骤,，该步骤在水相配置、步骤5或步骤6进行。所述步骤2中三级在线分散机的转速为2000-5000rpm，优选2500-4500rpm，3000-4000rpm。所述步骤3中高速剪切乳化头的转速为1200-5000rpm，优选3000-5000rpm，3500-4800rpm。步骤1中油相制备方法包括以下步骤：油相罐在充氮条件下，将脂溶性药物、注射用油、卵磷脂，加热至60--75℃，剪切搅拌至溶液澄清。另一种步骤1油相制备方法包括以下步骤：油相罐充氮条件下，将注射用油、卵磷脂，加热至60--75℃，剪切搅拌至卵磷脂溶解澄清后，将油相罐降温至60--65℃后加入脂溶性药物，剪切使药物溶解至溶液澄清。步骤1油相中可进一步添加油酸。步骤2中水相体积为油相体积的3～10倍，优选4-8倍。所述脂微球初乳的制备方法，在油相和水相配置前将配制罐和管路的空间溶解氧量控制在100μg/L以下，并在水相配制时，将注射用水煮沸保持10min，充氮条件下，冷却至75℃后使用。所述高速剪切乳化头，高速剪切乳化头固定在罐底部、罐体侧下方，或经罐顶悬挂于罐体中下部，优选固定在罐底部并与高速电机相连。相对于顶部固定，底部或侧下方固定能够克服液面较低时搅拌装置空转现象。剪切乳化头开槽型-梳状式的定子-转子组合。所述脂微球的成分包括油相、水相和pH调节剂。所述油相组分包括：脂溶性药物，注射用油，卵磷脂。油相可进一步添加油酸。所述水相组分包括：注射用水、甘油。所述pH调节剂能够抑制脂溶性药物在水相中溶解及降解，具体种类可以依据脂溶性药物的水解稳定性进行选择。pH调节剂可以加入到水相中，或者在初乳乳化过程中添加。注射用油选自大豆油、芝麻油或者花生油中的一种或多种，优选大豆油。所述卵磷脂可以选择二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰甘油、鞘磷脂、心磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和氢化卵磷脂。所述脂溶性药物可以选择前列地尔、氟比洛芬酯、丙泊酚等。一种注射脂微球制备方法：使用本专利技术所述初乳制备方法制备获得初乳，将初乳进行高压均质，均质3-5遍后调节pH；使用滤膜过滤至移动罐中，氮气保护下灌封。在初乳从水相罐进入高压均质的过程中调整高速剪切乳化头转速至500-2000rpm，进一步克服初乳转移过程中的液面漂油的技术问题。所述均质设备为高压均质机或微射流高压均质机。均质压力为1000-1500bar，均质3-5遍。高压均质后精乳的平均粒径范围是120-280nm，优选150-220nm，160-180nm。一种注射脂微球制备方法进一步包括过滤除菌和/或终端灭菌的步骤。所述过滤除菌的在高压均质后使用0.22μm滤膜过滤除菌。具体实施方式以下将结合实施例具体说明本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术的实质。实施例1水相组成：水103kg，甘油2.65kg；油相组成：前列地尔0.72g，精制大豆油12kg，精制蛋黄卵磷脂PC-98T2.16kg，油酸288g；pH调节剂：10％(g/ml)氢氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种脂微球初乳的设备，其特征在于：包括水相罐、油相罐、三级在线分散机，水相罐与油相罐通过连接管与三级在线分散机入口相连，三级在线分散机出口通过连接管与水相罐相连，在水相罐、油相罐、三级在线分散机连接管上均有设置有阀门。

【技术特征摘要】
1.一种脂微球初乳的设备，其特征在于：包括水相罐、油相罐、三级在线分散机，水相罐与油相罐通过连接管与三级在线分散机入口相连，三级在线分散机出口通过连接管与水相罐相连，在水相罐、油相罐、三级在线分散机连接管上均有设置有阀门。2.一种脂微球初乳的制备方法，包括以下步骤：步骤1，在水相罐和油相罐中分别制备油相和水相，步骤2，将油相和水相按一定比例经过三级在线分散机处理，步骤3，将步骤2处理的混合物缓慢回流到水相罐中，步骤4，将步骤3中的混合物与油相按步骤2的比例经过三级在线分散机处理后重复步骤3，步骤5，重复步骤4直至油相全部加入到水相罐中。3.权利要求2所述的脂微球初乳的制备方法，其特征在于：所述脂微球初乳的制备方法进一步包括在步骤3中启动水相罐中的高速剪切乳化头进行高速剪切。4.权利要求2-5任意一项所述的脂微球初乳的制备方法，其特征在于：步骤2中三级在线分散机的转速为2000-5000rpm，优选2500-4500rpm，3000-4000rpm。5.权利要求2-6任意一项所述的脂微球初乳的制备方法，其特征在于：步骤3中高速剪切乳化头的转速为1200-5000rpm，优选3000-5000rpm，3500-4800rpm。6.权利要求2-6任意一项所述的脂微球初乳的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢志梅，刘长宏，李荣威，
申请(专利权)人：本溪恒康制药有限公司，北京四环制药有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21