本发明专利技术公开了一种3,5‑二氟‑2,6‑二氨基吡啶的制备方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域，利用2,3,4,5,6‑五氯吡啶为原料，经金属还原剂还原、氟化、胺解制备3,5‑二氟‑2,6‑二氨基吡啶。本发明专利技术方法，采用经济高效的催化剂，操作简单，反应时间短，工艺路线环境友好，收率较高，具有较高的工业化价值。
Preparation of 3,5-difluoro-2,6-diaminopyridine
The invention discloses a preparation method of 3,5_difluoro_2,6_diaminopyridine, which belongs to the technical field of preparation method of chemical drug intermediates. Using 2,3,4,5,6_pentachloropyridine as raw material, 3,5_difluoro_2,6_diaminopyridine is prepared by reduction, fluorination and aminolysis with metal reducing agent. The method has the advantages of simple operation, short reaction time, friendly process route, high yield and high industrialization value.
【技术实现步骤摘要】
3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备方法
本专利技术属于化学药物中间体制备方法
，具体涉及一种3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备方法。
技术介绍
3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶，结构如式（Ⅰ）所示，是一种重要的化学药物中间体，用于合成新一代广谱氟喹诺酮抗菌素德拉沙星，与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）。德拉沙星用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染，对大量的高耐药菌显示出了广泛的抗菌活性，它有可能作为多种严重感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染，医院获得性肺炎，心内膜炎以及其他重症感染性疾病。国内外公开的有关3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备方法很少。
技术实现思路
本专利技术提供了一种3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备方法，该以2,3,4,5,6-五氯吡啶为起始原料，采用经济高效的催化剂，操作简单，反应时间短，工艺路线环境友好，收率较高，具有较高的工业化价值。3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将2,3,4,5,6-五氯吡啶、溶剂、金属还原剂和氯化铵按照金属还原剂用量为0.5～1.5当量加入到反应器中，反应温度是10～100℃，反应时间为1～4小时；还原得到2,3,5,6-四氯吡啶,所述的金属还原剂为铝粉，铁粉，锡粒和锌粒中的任意一种或者几种组合,所述的溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，甲苯，氯仿和乙腈中的任意一种或者几种组合;（2）将2,3,5,6-四氯吡啶、催化剂、氟化剂和极性非质子性溶剂按照氟化剂用量为4～8当量加入到反应器中，反应温度为120～260℃，反应时间为6～18小时，进行离子交换反应得2,3,5,6-四氟吡啶,所述的极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和环丁砜中的任意一种或者几种组合；所述的催化剂选自四丁基氯化铵，四丁基氟化铵砜，苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或者多种组合；（3）将2,3,5,6-四氟吡啶、氨水按照1:2的摩尔比加入到反应器中，溶剂为甲苯溶液，反应温度为20～90℃，反应时间为2～6小时，胺解得3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶；反应路线如下：。所述步骤（2）中，所述的氟化剂为氟化锂，氟化钠，氟化钾和氟化铷中的任意一种或者几种组合。本专利技术的有益效果是：（1）以2,3,4,5,6-五氯吡啶为起始原料，价廉易得，成本较低，产品市场竞争能力强。（2）合成路线采用金属还原剂还原、可溶性氟化剂氟化、氨水胺解，反应操作简单，工艺安全，产品收率高。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备方法做进一步详细的描述。实施例1：2,3,5,6-四氯吡啶的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入50.3克2,3,4,5,6-五氯吡啶、11.2克铁粉和溶剂200mL甲醇，搅拌控温60℃，滴加21.4克氯化铵溶液，反应3小时，反应结束，过滤，滤液回收溶剂甲醇，得2,3,5,6-四氯吡啶粗品，用200mL甲苯溶解，200mL的水水洗两次，加三辛基甲基氯化铵催化剂，蒸出甲苯得2,3,5,6-四氯吡啶38.7克，收率88.4%。实施例2：2,3,5,6-四氯吡啶的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入50.3克2,3,4,5,6-五氯吡啶、13.0克锌粒和溶剂200mL乙腈，搅拌控温80℃，滴加21.4克氯化铵溶液，反应3小时，反应结束，过滤，滤液回收溶剂甲醇，得2,3,5,6-四氯吡啶粗品，用200mL甲苯溶解，200mL的水水洗两次，加四丁基硫酸氢铵催化剂，蒸出甲苯得2,3,5,6-四氯吡啶42.8克，收率98.7%。实施例3：2,3,5,6-四氯吡啶的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入50.3克2,3,4,5,6-五氯吡啶、13.0克锌粒和溶剂200mL乙醇，搅拌控温80℃，滴加21.4克氯化铵溶液，反应3小时，反应结束，过滤，滤液回收溶剂甲醇，得2,3,5,6-四氯吡啶粗品，用200mL甲苯溶解，200mL的水水洗两次，加四丁基氟化铵砜催化剂，蒸出甲苯得2,3,5,6-四氯吡啶41.6克，收率95.0%。实施例4：2,3,5,6-四氯吡啶的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入50.3克2,3,4,5,6-五氯吡啶、3.6克铝粒和溶剂200mL乙腈，搅拌控温80℃，滴加21.4克氯化铵溶液，反应3小时，反应结束，过滤，滤液回收溶剂甲醇，得2,3,5,6-四氯吡啶粗品，用200mL甲苯溶解，200mL的水水洗两次，加四丁基氯化铵催化剂，蒸出甲苯得2,3,5,6-四氯吡啶31.6克，收率72.1%。实施例5：2,3,5,6-四氟吡啶的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入43.4克实施例1中制得的2,3,5,6-四氯吡啶、42.0克氟化钠和溶剂200mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌控温120℃，反应6小时，反应结束，过滤，有机相蒸馏，收集108℃馏分，得21.7克2,3,5,6-四氟吡啶，收率71.8%。实施例6：2,3,5,6-四氟吡啶的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入43.4克实施例1中制得的2,3,5,6-四氯吡啶、42.0克氟化钠和溶剂200mL环丁砜，搅拌控温120℃，反应6小时，反应结束，过滤，有机相蒸馏，收集108℃馏分，得25.1克2,3,5,6-四氟吡啶，收率83.1%。实施例7：2,3,5,6-四氟吡啶的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入43.4克实施例1中制得的2,3,5,6-四氯吡啶、42.0克氟化钠和溶剂200mL二甲亚砜，搅拌控温120℃，反应6小时，反应结束，过滤，有机相蒸馏，收集108℃馏分，得23.5克2,3,5,6-四氟吡啶，收率77.8%。实施例8：2,3,5,6-四氟吡啶的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入43.4克实施例1中制得的2,3,5,6-四氯吡啶、58.0克氟化钾和溶剂200mL环丁砜，搅拌控温120℃，反应6小时，反应结束，过滤，有机相蒸馏，收集108℃馏分，得28.7克2,3,5,6-四氟吡啶，收率95.0%。实施例9：3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备：在250mL密闭的四口反应瓶中，加入15.1克实施例5中制得的2,3,5,6-四氯吡啶和溶剂100mL乙醇，滴加10克22%的氨水，滴加结束，搅拌控温30℃反应3小时，反应结束，减压蒸出有机相得淡黄色固体2,3,5,6-四氟吡啶10.6克，收率73.1%。实施例10：3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备：在250mL密闭的四口反应瓶中，加入15.1克实施例5中制得的2,3,5,6-四氯吡啶和溶剂100mL乙醇，滴加15克22%的氨水，滴加结束，搅拌控温30℃反应3小时，反应结束，减压蒸出有机相得淡黄色固体2,3,5,6-四氟吡啶13.2克，收率91.0%。实施例11：3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备：在250mL密闭的四口反应瓶中，加入15.1克实施例5中制得的2,3,5,6-四氯吡啶和溶剂100mL乙醇，滴加10克2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.3,5‑二氟‑2,6‑二氨基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将2, 3, 4, 5, 6‑五氯吡啶、溶剂、金属还原剂和氯化铵按照金属还原剂用量为0.5～1.5当量加入到反应器中，反应温度是10～100℃，反应时间为1～4小时；还原得到2, 3, 5, 6‑四氯吡啶,所述的金属还原剂为铝粉，铁粉，锡粒和锌粒中的任意一种或者几种组合, 所述的溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，甲苯，氯仿和乙腈中的任意一种或者几种组合;（2）将2, 3, 5, 6‑四氯吡啶、催化剂、氟化剂和极性非质子性溶剂按照氟化剂用量为4～8当量加入到反应器中，反应温度为120～260℃，反应时间为6～18小时，进行离子交换反应得2, 3, 5, 6‑四氟吡啶, 所述的极性非质子性溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺，N,N‑二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和环丁砜中的任意一种或者几种组合；所述的催化剂选自四丁基氯化铵，四丁基氟化铵砜，苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或者多种组合；（3）将2, 3, 5, 6‑四氟吡啶、氨水按照1:2的摩尔比加入到反应器中，溶剂为甲苯溶液，反应温度为20～90℃，反应时间为2～6小时，胺解得3,5‑二氟‑2,6‑二氨基吡啶；反应路线如下：...
【技术特征摘要】
1.3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将2,3,4,5,6-五氯吡啶、溶剂、金属还原剂和氯化铵按照金属还原剂用量为0.5～1.5当量加入到反应器中，反应温度是10～100℃，反应时间为1～4小时；还原得到2,3,5,6-四氯吡啶,所述的金属还原剂为铝粉，铁粉，锡粒和锌粒中的任意一种或者几种组合,所述的溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，甲苯，氯仿和乙腈中的任意一种或者几种组合;（2）将2,3,5,6-四氯吡啶、催化剂、氟化剂和极性非质子性溶剂按照氟化剂用量为4～8当量加入到反应器中，反应温度为120～260℃，反应时间为6～18小时，进行离子交换反应得2,3,5,6-四氟吡啶,所述的极性非质子性溶剂为N,...
【专利技术属性】
技术研发人员：方标，许萌，柯军梁，
申请(专利权)人：浙江工业大学上虞研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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