一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，属于医药技术领域，将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理，然后与转胺剂发生成盐反应，再用沉淀剂析晶后，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。本发明专利技术制备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯度高、杂质少、色级低，本发明专利技术的精制方法具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法
本专利技术涉及头孢菌素，尤其是一种头孢尼西中间体的精制方法，属于医药

技术介绍
头孢尼西钠化学名为(6R,7R)-7-[(R)-α-羟基苯乙酰胺基]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，为白色或类白色粉末或结晶性粉末，在水中极易溶解，在甲醇、乙醇中极微溶解，在乙醚中几乎不溶，其结构式如下：头孢尼西钠是第二代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成产生抗菌活性，对革兰氏阳性和阴性菌以及一些厌氧菌均有抗菌作用，对大多数β-内酰胺酶稳定，适用于敏感菌引起下呼吸道感染、尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染，也可用于手术预防感染。临床使用的头孢尼西钠为注射粉针剂，通常采用冻干法制备，即由头孢尼西钠中间体(头孢尼西二苄基乙二胺盐)经过离子交换树脂处理，再经成盐反应、冻干后直接得到注射用头孢尼西钠成品制剂，因此对头孢尼西钠中间体的质量要求很高。专利文献CN201110110824.0中公开了一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，包括如下步骤：(1)将7-ACA-3-SMT在水和四氢呋喃中加入碱溶解，再与D-(-)-甲酰基扁桃酰氯反应；(2)反应液降温至-20℃以下加碱反应；(3)步骤(2)的反应液降温加盐酸调pH值后，与N,N-二苄基乙二胺二乙酸盐反应，得到头孢尼西二苄基乙二胺盐。该方法在制备头孢尼西二苄基乙二胺盐过程中，因酰化反应杂质残留量较大、水解温度过高等问题而导致头孢尼西二苄基乙二胺盐色级较深、杂质含量超标，无法用于制备注射用头孢尼西钠粉针剂，或导致制得的头孢尼西钠成品质量不合格，造成巨大的资源浪费和成本损失。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，制备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯度高、杂质少、色级低，本专利技术的精制方法具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理，然后与转胺剂发生成盐反应，再用沉淀剂析晶后，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于：所述头孢尼西盐粗品为头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗品。本专利技术技术方案的进一步改进在于：树脂离子交换时，先在溶析液中加入阳离子交换树脂，再加入头孢尼西盐粗品，在0～20℃下搅拌至头孢尼西盐粗品完全溶解，搅拌2～6h后滤除树脂，再将水相与有机相分离，保留水相进行脱色处理，滤除的树脂用水浸泡洗涤得洗液A，浸泡树脂的水与头孢尼西盐粗品的质量比为0.5～2:1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述阳离子交换树脂为Amberlyst15、AmberliteIR-120、DuoliteES-280、ThemaxT-63或ThemaxT-54中的任一种，阳离子交换树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1；所述溶析液为水与有机溶剂A的混合液，有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、甲苯中的任一种或几种的混合，溶析液中的水与头孢尼西盐粗品的质量比为3～8:1，有机溶剂A的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为0.5～2:1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述脱色剂为活性炭、白土或吸附树脂中的任一种，脱色剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的5～10％，脱色处理时温度为0～20℃，脱色处理的时间为0.5～1h，脱色处理结束后将脱色剂过滤去除得到结晶液，将脱色剂用洗液A进行洗涤得洗液B，再将洗液B与结晶液合并后用于成盐反应。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述转胺剂为溶于甲醇溶液中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸，甲醇溶液浓度为50～100％，甲醇溶液的体积毫升数与N,N-二苄基乙二胺二乙酸的质量克数比为5～10:1，转胺剂与头孢尼西盐粗品的摩尔比为1～2:1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：成盐反应时加入晶种为头孢尼西二苄基乙二胺盐，粒径为100～150μm，晶种的质量为头孢尼西盐粗品质量的0.1～0.5％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：成盐反应后，在成盐液中加入沉淀剂，在20～30℃下搅拌养晶1～3h，转速150～180转/min，然后降温至0～10℃搅拌养晶1～3h；养晶结束后过滤，将过滤得到的晶体先用水洗涤，再用有机溶剂B洗涤，其中所述的有机溶剂B为甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的任一种，洗涤用的水与头孢尼西盐粗品的质量比为5～10:1，有机溶剂B的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为5～10:1；所述沉淀剂为固体的氯化钠、氯化钾或液体的甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种，固体沉淀剂与头孢尼西盐粗品的质量比为0.05～0.1:1,液体沉淀剂的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：在进行脱色处理前，向头孢尼西盐粗品中加入稳定剂，稳定剂为亚硫酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中的任一种，稳定剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的0.1～0.5％。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术提供的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，制备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯度高、杂质少、色级低，本专利技术的精制方法具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。本专利技术将头孢尼西盐粗品经树脂离子交换、脱色、成盐、结晶制备得到头孢尼西二苄基乙二胺盐，而传统通常采用合成的方法制备头孢尼西二苄基乙二胺盐，由于操作步骤复杂，过程不易控制，得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯度低，影响后续使用。本专利技术采用的头孢尼西二苄基乙二胺盐精制工艺与传统的制备工艺相比，原料易得，制备工艺简单，生产过程容易控制，无副产物生成，得到的产品纯度高、色级低。本专利技术以头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗品为原料，在制备头孢尼西二苄基乙二胺盐过程中，常因酰化反应杂质残留量较大、水解温度过高等问题而导致头孢尼西二苄基乙二胺盐色级较深、杂质含量超标，无法用于制备注射用头孢尼西钠粉针，或者由于生产工艺控制等原因而导致制得的头孢尼西钠成品质量不合格。不符合质量标准的头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠通常采用降级处理的方法，其使用价值大大降低，而本专利技术将不合格的头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠进行精制处理，得到纯度符合质量要求的头孢尼西二苄基乙二胺盐，进而制备成符合要求的临床使用的头孢尼西钠注射粉针剂，使不符合质量标准的头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠的价值得到了充分的利用，节约生产成本。本专利技术在脱色处理前进行了树脂离子交换，当阳离子交换树脂为Amberlyst15、AmberliteIR-120、DuoliteES-280、ThemaxT-63或ThemaxT-54中的任一种，阳离子交换树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1时，树脂离子交换效果最好。同时树脂可反复再生使用，使用时间长，生产成本低。本专利技术先将阳离子交换树脂和溶析液混合，然后再加入头孢尼西盐粗品，当溶析液为水与有机溶剂的混合时，既可以使头孢尼西盐粗品完全溶解，又可以使头孢尼西盐粗品与树脂充分地进行离子交换，当有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理，然后与转胺剂发生成盐反应，再用沉淀剂析晶后，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。

【技术特征摘要】
1.一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理，然后与转胺剂发生成盐反应，再用沉淀剂析晶后，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。2.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：所述头孢尼西盐粗品为头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗品。3.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：树脂离子交换时，先在溶析液中加入阳离子交换树脂，再加入头孢尼西盐粗品，在0～20℃下搅拌至头孢尼西盐粗品完全溶解，搅拌2~6h后滤除树脂，再将水相与有机相分离，保留水相进行脱色处理，滤除的树脂用水浸泡洗涤得洗液A，浸泡树脂的水与头孢尼西盐粗品的质量比为0.5～2:1。4.根据权利要求3所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：所述阳离子交换树脂为Amberlyst15、AmberliteIR-120、DuoliteES-280、ThemaxT-63或ThemaxT-54中的任一种，阳离子交换树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1；所述溶析液为水与有机溶剂A的混合液，有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、甲苯中的任一种或几种的混合，溶析液中的水与头孢尼西盐粗品的质量比为3～8:1，有机溶剂A的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为0.5～2:1。5.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：所述脱色剂为活性炭、白土或吸附树脂中的任一种，脱色剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的5～10%，脱色处理时温度为0～20℃，脱色处理的时间为0.5～1h，脱色处理结束后将脱色剂过滤去除...

【专利技术属性】
技术研发人员：任峰，石春利，李庆伟，贾全，张锁庆，田洪年，刘树斌，魏宝军，于亚南，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北,13