一种1/4水头孢替唑钠化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种1/4水头孢替唑钠化合物及其制法，每摩尔头孢替唑钠含1/4摩尔水。本发明专利技术人通过将头孢替唑酸溶于枸橼酸钠的乙腈和水的混合溶液中，控制溶液pH和温度，加入二氯甲烷析晶，制得1/4水头孢替唑钠化合物。本发明专利技术的1/4水头孢替唑钠化合物稳定性好，纯度高，引湿性低，流动性好。

A 1/4 Water Ceftizozole Sodium Compound

The invention discloses a 1/4 water ceftizozole sodium compound and its preparation method, which contains 1/4 mole of water per mole of ceftizozole sodium. By dissolving ceftazole acid in a mixture of acetonitrile and water of sodium citrate, controlling the pH and temperature of the solution, adding dichloromethane to crystallize, the 1/4 water ceftazole sodium compound is prepared. The 1/4 water ceftizozole sodium compound of the invention has good stability, high purity, low moisture absorption and good fluidity.

【技术实现步骤摘要】
一种1/4水头孢替唑钠化合物
本专利技术属于化学工程医药结晶
，涉及一种1/4水头孢替唑钠化合物及其制法。
技术介绍
头孢替唑钠是第一代头孢类抗生素，作用机制是抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性，对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等以及部分革兰阳性菌如大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌等有抗菌活性，主要用于支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、胆道感染以及手术引起的感染和败血症等。现有头孢替唑钠制备方法如下：CN102010430A一种头孢替唑钠的合成工艺；CN101735250A一种新路线的头孢替唑钠化合物；CN102010431A一种头孢替唑钠化合物及其新制法；CN102219795A一种头孢替唑钠的制备方法；CN102617606A一种头孢替唑钠化合物的制备方法；CN104961751A一种头孢替唑钠化合物及含有该化合物的药物制剂等。但现在制备头孢替唑钠的方法都存在引湿性高，流动性较差，稳定性较差等缺点，在制剂生产中对环境湿度要求高，而且不宜储存。本专利技术通过对影响头孢替唑钠结晶的溶剂、温度、pH等因素考察，制备出一种流动性好，引湿性低，稳定性好，纯度高的头孢替唑钠化合物，并且制备工艺简单，成本低，可满足工业化制备。
技术实现思路
本专利技术公开了一种头孢替唑钠的新的溶剂化物，更具体的为1/4水头孢替唑钠化合物，即每摩尔头孢替唑钠化合物含1/4摩尔水，分子式为C13H11N8O4NaS3·1/4H2O，分子量为466.97，结构式如下：本专利技术所述的1/4水头孢替唑钠化合物，制备包括以下步骤：室温条件下，将枸橼酸钠溶于乙腈和水混合液中，再加入头孢替唑搅拌溶解，用枸橼酸调节pH值，加入活性炭搅拌吸附，抽滤脱炭；用乙腈洗涤滤饼；将滤液降低温度，搅拌下缓慢滴加二氯甲烷，减压抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，减压干燥，得1/4水头孢替唑钠化合物。上述所述的制备方法中，其中乙腈与水积比为(1～5)：1，优选体积比为(2～4)：1。上述所述的制备方法中，其中用枸橼酸pH值为3～6，优选pH值调至4～5。上述所述的制备方法中，其中析晶温度为-10～20℃，优选析晶温度为0-10℃。上述所述的制备方法中，其中减压干燥温度为30～60℃，优选减压干燥温度为40～50℃。上述所述的制备方法中，其中减压干燥时间为2～5h，优选减压干燥时间为3～4h。用卡尔费休法对本专利技术公开的头孢替唑钠化合物进行水分测定0.85～1.03％之间。理论含量为0.96％，可确定本专利技术每个头孢替唑钠化合物含有1/4摩尔水。本专利技术所述的1/4水头孢替唑钠化合物，其TG分析结果显示，失重约0.97％，头孢替唑钠分子中水的理论百分含量是0.96％，费休氏法测得头孢替唑钠水分含量为0.85～1.03％，而实验测得TG失重为0.97％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢替唑钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢替唑钠含1/4摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为199.4℃。本专利技术所述的1/4水头孢替唑钠化合物，其红外光谱在波数为3493.0±2cm-1，3305.4±2cm-1，3087.6±2cm-1，1687.5±2cm-1，1611.3±2cm-1，1484.6±2cm-1，1390.5±2cm-1，1248.9±2cm-1，1100.0±2cm-1，896.3±2cm-1，820.8±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本专利技术所述的1/4水头孢替唑钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.05±0.2°，18.18±0.2°，18.92±0.2°，21.53±0.2°，22.17±0.2°，23.55±0.2°，24.71±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为36.47，44.64，64.13，38.23，100，26.43，74.87。如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本专利技术所述的1/4水头孢替唑钠化合物，其DSC分析结果显示，在约129.0℃有吸热峰，在约208.9℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本专利技术的进一步的目的，提供了一种含1/4水头孢替唑钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/4水头孢替唑钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/4水头孢替唑钠化合物的TG分析图。图21/4水头孢替唑钠化合物的傅里叶红外光谱图。图31/4水头孢替唑钠化合物的X射线粉末衍射谱(XRD)图。图41/4水头孢替唑钠化合物的DSC分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1：1/4水头孢替唑钠化合物的制备室温条件下，将75.02g枸橼酸钠溶于400ml乙腈和200ml水混合液中，再加入100.05g头孢替唑搅拌溶解，用枸橼酸调节pH值至4.0，加入活性炭6.12g搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭；用乙腈50ml洗涤滤饼；将滤液降低温度至10℃，搅拌下缓慢滴加二氯甲烷2h，减压抽滤，用二氯甲烷50ml洗涤滤饼，45℃减压干燥4h，得1/4水头孢替唑钠化合物83.26g。粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.05°，18.18°，18.92°，21.53°，22.17°，23.55°，24.71°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为36.47，44.64，64.13，38.23，100，26.43，74.87。红外光谱在波数为3493.0cm-1，3305.4cm-1，3087.6cm-1，1687.5cm-1，1611.3cm-1，1484.6cm-1，1390.5cm-1，1248.9cm-1，1100.0cm-1，896.3cm-1，820.8cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。HPLC法检测纯度为99.57％；卡尔费休法测定水分为1.03％，热重分析失重为0.97％，与含有的1/4个水理论值(0.96％)基本一致；元素分析理论值为：C：33.44％，H：2.48％，N：24.00％，Na：4.92％，O：14.56％，S：20.60％；实测值为：C：33.43％，H：2.50％，N：23.99％，Na：4.92％，O：14.53％，S：20.63％。实施例2：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1/4水头孢替唑钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢替唑钠含1/4摩尔水，分子式为C13H11N8O4NaS3·1/4H2O，分子量为466.97，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种1/4水头孢替唑钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢替唑钠含1/4摩尔水，分子式为C13H11N8O4NaS3·1/4H2O，分子量为466.97，结构式如下：2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兆娟，
申请(专利权)人：刘兆娟，
类型：发明
国别省市：广东,44