一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，在‑78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并搅拌2小时，再降温至‑78度，加入CuI和2‑溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA。本发明专利技术方法由三异丙基肼不经过三异丙基偶氮正离子六氟磷酸盐，在正丁基锂存在下，与2‑溴丙烷反应一步制备得到四异丙基肼。文献方法两步反应的收率只有23%，而本发明专利技术方法的收率为32%。这种新的合成方法使制备路线缩短，同时由于避免使用昂贵的NOPF6，从而使目标化合物四异丙基肼的制备成本大幅降低。

【技术实现步骤摘要】
一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法
本专利技术属于有机合成
，涉及一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法。
技术介绍
可分离自由基阳离子是有机合成理论研究的重要部分；四异丙基肼(式5)是研究可分离自由基阳离子的基础原料。文献报道的四异丙基肼的合成方法只有一种(J.Am.Chem.Soc.1995,117,11434-11440)，即首先将三异丙基肼(式4)与亚硝基六氟磷酸(NOPF6)在乙腈中反应生成三异丙基偶氮正离子的六氟磷酸盐(式4a)，后者再与异丙基格氏试剂在碘化亚铜存在下生成四异丙基肼，具体反应式如下：。但是上述制备方法两步反应的收率只有23％。且进口试剂亚硝基六氟磷酸(NOPF6)价格昂贵，制备成本高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的四异丙基肼的制备方法，不仅制备成本低，且最高收率可达32％。为解决上述问题，本专利技术采用如下技术方案：一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，包括以下步骤：在-78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并搅拌2小时，再降温至-78度，加入CuI和2-溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA；其中三异丙基肼的结构如式4所示；四异丙基肼的结构如式5所示；进一步地，所述稳定剂为TMEDA；所述有机溶剂为乙醚，所述LDA由二异丙胺与正丁基锂反应得到，具体为-78度下向二异丙胺的乙醚中加入正丁基锂，升至室温后搅拌1小时得到LDA。进一步地，所述三异丙基肼:LDA：TMEDA:2-溴丙烷:CuI的摩尔比为1：3：3：3：0.5。进一步地，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA＝3：1；所述后处理纯化的具体步骤为：向反应液中加入水，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，硅胶柱层析纯化得到四异丙基肼。进一步地，所述三异丙基肼的合成步骤为：(1)将二异丙基胺(记为化合物1，具体结构如式1所示)低温(0度)加入浓盐酸中，然后加热至70度；向反应液中滴加亚硝酸钠的水溶液，并在70度剧烈搅拌至反应完成后，降至室温，反应液用乙醚萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到化合物2；化合物2的结构如式2所示：(2)室温下，将锌粉加入化合物2的盐酸溶液中，室温搅拌至反应成后，将反应液过滤，滤液旋干得到化合物3的盐酸盐；化合物3的结构如式3所示：(3)向化合物3的盐酸盐的乙醇中室温加入碳酸钾和丙酮，室温搅拌18小时后，搅拌下，将硼氢化钠分次加入反应液中，继续室温搅拌至反应完成后，向反应液加入15wt％NaOH溶液，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，将其减压蒸馏得到三异丙基肼。进一步地，步骤(1)中，二异丙基胺：浓盐酸：亚硝酸钠：水的用量比为202克：200毫升：170克：400毫升；二异丙基胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.25。进一步地，步骤(2)中，化合物2:盐酸:锌粉的用量比为152克：4升：655克，其中盐酸浓度为4mol/L；化合物2与锌粉的摩尔比为1：1.45。进一步地，步骤(3)中，化合物3的盐酸盐：乙醇：碳酸钾：丙酮：硼氢化钠的用量比为260克：3升：690克：145克：190克；化合物3的盐酸盐与丙酮，硼氢化钠的摩尔比为1：2.27：4.54。进一步地，步骤(1)中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA＝5：1；步骤(2)中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH＝3：1；步骤(3)中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH＝3：1。本专利技术的反应路线如下：有益效果1、将两步制备变为一步制备：文献中(J.Am.Chem.Soc.1995,117,11434-11440)报道的方法首先须将三异丙基肼与亚硝基六氟磷酸(NOPF6)在乙腈中反应生成三异丙基偶氮正离子的六氟磷酸盐，后者再与异丙基格氏试剂在碘化亚铜存在下生成四异丙基肼。而本专利技术方法由三异丙基肼不经过三异丙基偶氮正离子六氟磷酸盐，从而一步制备得到四异丙基肼。2、收率提高：文献方法两步反应的收率只有23％，而本专利技术方法的收率为32％。3、避免使用进口昂贵试剂：文献方法需要使用亚硝基六氟磷酸(NOPF6)，只有阿法埃莎有售,且价格昂贵(3500￥/25克)。如制备5克四异丙基肼，仅亚硝基六氟磷酸就需要40克(约6000￥)。而使用本专利技术方法由三异丙基肼制备5克四异丙基肼，总试剂成本少于300￥。总之，本专利技术开辟了一条全新的制备四异丙基肼的工艺路线，成本低，三废少，对比文献中两步得到产物，本反应只需要一步合成，大大缩短了反应时间，提高了生产效率。附图说明图1为本专利技术的四异丙基肼的核磁谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1(1)将化合物1(202g,2mol)低温加入浓盐酸(200mL)中，加热至70度向反应液中滴加亚硝酸钠(170g，2.5mol)的水溶液(400mL)，70度剧烈搅拌2小时，剧烈搅拌的速度一般大于300rpm。TLC(PE：EA＝5：1)显示反应基本完全生成。降至室温，反应液用乙醚(1Lx2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到化合物2(205g)。(2)向化合物2(152g,1.17mol)的盐酸(4N，4000mL)中室温加入锌粉(655g,1.7mol)，室温搅拌48小时。TLC(DCM：MeOH＝3：1)显示反应完全生成。将反应液过滤，滤液旋干得到化合物3盐酸盐(300g)。(3)向化合物3的盐酸盐(260g,1.1mol)的乙醇(3000mL)中室温加入碳酸钾(690g,5mol)和丙酮(145g，2.5mol)，室温搅拌18小时。将反应液中加入硼氢化钠(190g，5mol)，室温搅拌2h。TLC(DCM：MeOH＝3：1)显示反应完全生成。向反应液加入15％NaOH溶液(5L)，用石油醚(5Lx6)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物4粗品(129g)，减压蒸馏得到纯品化合物4(100g)。(4)-78度下向二异丙胺(37g,0.36mol)的乙醚(1200mL)中加入正丁基锂(160mL,400mm)，升至室温搅拌1小时，降温至-78度，加入TMEDA(42g，0.36mol)和三异丙基肼(19g，0.12mol)，升至室温搅拌2小时，降温至-78度，加入CuI(11.4g，0.06mol)和2-溴丙烷(45g，0.36mol)，室温搅拌18小时。TLC(PE：EA＝3：1)显示反应完全。向反应液加入水(800mL)，用石油醚(1Lx3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物5粗品，柱层析得到纯品化合物5(7.7g)，产率为32％，氢谱见附图1。在上述步骤d，即由三异丙基肼(式4)制备四异丙基肼(式5)时，曾尝试了下述直接烷基化的条件，但均没有反应发生吗，具体结果如表1所示：表1直接烷基化反应结果条件溶剂碱催化剂压力温度结果1DMFDIEACuI常压100度不反应2D本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：在‑78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并剧烈搅拌2小时，再降温至‑78度，加入CuI和2‑溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA；其中三异丙基肼的结构如式4所示；四异丙基肼的结构如式5所示；

【技术特征摘要】
1.一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：在-78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并剧烈搅拌2小时，再降温至-78度，加入CuI和2-溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA；其中三异丙基肼的结构如式4所示；四异丙基肼的结构如式5所示；；。2.根据权利要求1所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为TMEDA；所述有机溶剂为乙醚，所述LDA由二异丙胺与正丁基锂反应得到，具体为-78度下向二异丙胺的乙醚中加入正丁基锂，升至室温后搅拌1小时得到LDA。3.根据权利要求2所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，所述三异丙基肼:LDA：TMEDA:2-溴丙烷:CuI的摩尔比为1：3：3：3：0.5。4.根据权利要求1所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA=3：1；所述后处理纯化的具体步骤为：向反应液中加入水，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，硅胶柱层析纯化得到四异丙基肼。5.根据权利要求1所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，所述三异丙基肼的合成步骤为：（1）将二异丙基胺低温加入浓盐酸中，然后加热至70度；向反应液中滴加亚硝酸钠的水溶液，并在70度搅拌至反应完成后，降至室温，反应液用乙醚萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到化合物2；化合物2的结构如式2所示：；（2）室温下，将锌...

【专利技术属性】
技术研发人员：管世权，史凤丽，常和西，何华瑞，
申请(专利权)人：天津希恩思生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12