多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐制造技术

本分案申请提供15‑脂氧合酶产物的药学上可接受的稳定盐形式，例如15‑HETrE赖氨酸盐，包含其的组合物以及其制造和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐本申请为申请号201480071412.2、申请日2014-11-17、专利技术名称“多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐”的分案申请。优先权要求本申请要求2013年11月15日提交的美国临时专利申请序列号61/904,600的优先权，所述临时专利申请的整个内容以引用的方式并入本文中并作为依据。
本公开大体上涉及15-脂氧合酶产物的药学上可接受的稳定盐形式。
技术介绍
酶是高度选择性催化剂，极大地促进生物化学反应的速率和特异性。在酶促反应中，在过程开始时的分子(被称为底物)被转化成不同的分子(被称为产物)。脂氧合酶是催化多不饱和脂肪酸的氧化的酶。15-脂氧合酶(15-LOX)是这样一种酶，其催化底物如亚麻酸、二高-γ亚麻酸、二十碳五烯酸和花生四烯酸氧化成相应的产物13-HODE、15-HETrE、15-OHEPA和15-HETE。15-LOX负责将花生四烯酸转化成各种生物活性代谢物，包括15-羟基-5,8,11,13-二十碳四烯酸(15-HETE)。15-HETE已经通过促进支气管收缩、粘液分泌和嗜曙红细胞迁移而牵涉于气道和过敏性疾病如哮喘的发病机制中。虽然15-HETE已经牵涉于促炎性反应中，但其他15-LOX产物如15-OHEPA、15-HETrE和13-HODE已显示具有抗炎作用并且可以是医学上有用的。以引用的方式并入的15-LOX产物的潜在医学有用适应症的实例包括(但不限于)痤疮治疗(美国专利8,293,790)、红斑治疗(美国专利申请公开2013/0101533)、抗微生物剂(美国专利申请公开2012/0264705)、脂肪肝治疗(GB1300628.3)、神经病治疗(WO2010/125330A1)和皮肤炎症治疗(美国专利8,536,223)。15-LOX代谢产物在室温下是不稳定的并且需要被储存在-20℃或更低的温度下。由于这种不稳定性，15-LOX产物尚未被配制用于医疗用途。如下所示，这些化合物的问题是15-LOX源羟基基团通过与脂肪酸的羧基基团形成酯键而形成脂肪酸二聚体的趋势。由于不稳定性和二聚体形成，其开发作为药物的潜力一直是个挑战。本文描述了15-LOX产物的药学上可接受的稳定形式。
技术实现思路
本公开提供包含15-脂氧合酶脂肪酸产物的稳定的药学上有用的盐的组合物。本专利技术还提供包含任何本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述脂肪酸是15-HETrE、15-OHEPA或13-HODE。在另一个实施方案中，所述盐形式是15-HETrE、15-OHEPA或13-HODE的钠或赖氨酸盐。在一个特定实施方案中，本专利技术是15-HETrE的赖氨酸盐。附图说明图1示出15-HETrE的X射线粉末衍射图。图2示出15-HETrE在10℃/分钟的速率下从-70℃至200℃的差示扫描量热法(DSC)温谱图。图3示出15-HETrE在200℃/分钟的速率下从-75℃至150℃的快速差示扫描量热法(HyperDSC)温谱图。图4示出HETrE在d4-甲醇中在500MHz下的质子-NMR光谱。图5示出15-HETrE的FT-IR光谱。图6示出呈游离酸形式的15-HETrE(顶部图)与碳酸氢钠(中间图)和15-HETrE钠盐(底部图)的X射线粉末衍射图的比较。图7示出呈游离酸形式的15-HETrE(顶部光谱)与15-HETrE钠盐(底部光谱)的质子NMR光谱的比较。图8示出15-HETrE钠盐的FT-IR光谱。图9示出15-HETrE钠盐的差示扫描量热法(DSC)温谱图。图10示出15-HETrE游离酸(顶部图)、通过盐裂解制备的赖氨酸(从上向下第二个图)、赖氨酸单水合物(从上向下第三个图)和15-HETrE赖氨酸盐(底部图)的X射线粉末衍射图的比较。图11示出赖氨酸(顶部光谱)、15-HETrE游离酸(中间光谱)和15-HETrE赖氨酸盐(底部光谱)的质子NMR光谱的比较。图12示出15-HETrE赖氨酸盐的FT-IR光谱。图13示出15-HETrE赖氨酸盐的差示扫描量热法(DSC)温谱图。图14示出15-HETrE游离酸(顶部图)、通过盐裂解制备的鸟氨酸(中间图)和15-HETrE鸟氨酸盐(底部图)的X射线粉末衍射图的比较。图15示出鸟氨酸(顶部光谱)、15-HETrE游离酸(中间光谱)和15-HETrE鸟氨酸盐(底部光谱)的质子NMR光谱的比较。图16示出15-HETrE鸟氨酸盐的FT-IR光谱。图17示出15-HETrE鸟氨酸盐在10℃/分钟的速率下从30℃至300℃的差示扫描量热法(DSC)温谱图。图18示出15-HETrE游离酸(顶部图)、哌嗪(中间图)和15-HETrE哌嗪盐(底部图)的X射线粉末衍射图的比较。图19示出15-HETrE游离酸(顶部光谱)和15-HETrE哌嗪盐(底部光谱)的质子NMR光谱的比较。图20A-H示出15-HETrE赖氨酸盐在一级红板下的10倍放大图像(图20A)和在交叉偏振光下的10倍放大图像(图20B)；15-HETrE钠盐在一级红板下的10倍放大图像(图20C)和在交叉偏振光下的10倍放大图像(图20D)；15-HETrE鸟氨酸盐在一级红板下的10倍放大图像(图20E)和在交叉偏振光下的10倍放大图像(图20F)；和15-HETrE哌嗪盐在一级红板下的10倍放大图像(图20G)和在交叉偏振光下的10倍放大图像(图20H)。图21示出15-HETrE赖氨酸盐在动态水分吸附(DVS)分析之前(顶部图)和之后(底部图)的X射线粉末衍射图的比较。图22示出15-HETrE赖氨酸盐在d4-甲醇中的质子NMR光谱。图23示出15-HETrE赖氨酸盐的热重/差热分析(“TG/DTA”)温谱图。图24示出15-HETrE赖氨酸盐在10℃/分钟的速率下从30℃至300℃的差示扫描量热法(DSC)温谱图。图25A-D示出15-HETrE赖氨酸盐在30℃下(图25A)、在120℃下(图25B)、在200℃下(图25C)和在环境温度下在熔融后(图25D)的热台显微镜图像。图26示出15-HETrE赖氨酸盐的动态水分吸附(DVS)等温线。图27示出15-HETrE赖氨酸盐的FT-IR光谱。图28示出15-HETrE游离酸(“15-HETrEFFA”)当在-20℃下、在2-8℃下和在25℃下储存至多24周时和15-HETrE赖氨酸盐当在40℃和75％RH下(“15-HETrE赖氨酸盐40/75”)和在20℃和60％RH下(“15-HETrE赖氨酸盐20/60”)在氮气下封盖储存时的稳定性。图29示出从15-HETrE和葡甲胺(顶部图)以及葡甲胺(底部图)分离的固体的X射线粉末衍射图的比较。图30示出从15-HETrE和葡甲胺分离的固体的质子NMR光谱。图31A-B示出在一级红板下(图31A)和在交叉偏振光下(图31B)捕获的15-HETrE葡甲胺盐的10倍显微照片。具体实施方式13-HODE是通过15-LOX对亚油酸的作用而形成的。亚油酸被氧化成13-过氧羟基十八碳-9Z,11E-二烯酸(13-HODE)。如本文所用，术语“13-HODE”是指呈游离酸形式的13-HODE。15-羟基-二十碳-8(Z),11(Z),1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种15‑氢过氧基‑二十碳‑5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)‑五烯酸(15‑OHEPA)的盐，其中所述盐是赖氨酸、钠、鸟氨酸、哌嗪、葡甲胺或其组合。

【技术特征摘要】
2013.11.15 US 61/904,6001.一种15-氢过氧基-二十碳-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)-五烯酸(15-OHEPA)的盐，其中所述盐是赖氨酸、钠、鸟氨酸、哌嗪、葡甲胺或其组合。2.一种13-氢过氧基十八碳-9Z,11E-二烯酸(13-HODE)的盐，其中所述盐是赖氨酸、钠、鸟氨酸、哌嗪、葡甲胺或其组合。3.一种15-氢过氧基-5,8,11,13-二十碳四烯酸(15-HETE)的盐，其中所述盐是赖氨酸、钠、鸟氨酸、哌嗪、葡甲胺或其组合。4.一种15-羟基-二十碳-8(Z),11(Z),13(E)-三烯酸(15-HETrE)的盐，其中所述盐是钠、鸟氨酸、哌嗪、葡甲胺或其组合。5.一种组合物，其包含根据权利要求1到4中任一项所述的盐。6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到4中任一项所述的盐。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其另外包含赋形剂。8.根据权利要求6或权利要求7所述的药物组合物，其中在储存至少约4周之后，所述药物组合物包含初始量的至少约98％、至少约99％或约100％的所述盐。9.根据权利要求6到8中任一项所述的药物组合物，其中在储存至少约10周之后，所述药物组合物包含初始量的至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％的所述盐。10.根据权利要求6到9中任一项所述的药物组合物，其中在储存至少约24周之后，所述药物组合物包含初始量的至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·曼库，D·考夫兰，B·唐斯，
申请(专利权)人：DS生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE