采用膦酸化合物的改进的植入物处理制造技术

本发明专利技术涉及一种处理植入物的方法，包括在约50℃至约90℃的温度下在超声处理下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物表面的步骤。该方法是非常有利的，在于其允许在植入物表面上形成具有特别致密的表面覆盖的膦酸化合物的单层，其进而导致改进的植入物生物相容性和改进的骨结合。本发明专利技术进一步涉及通过该方法可获得的表面处理的植入物，并且具体而言，其提供了具有由金属、金属合金或陶瓷制成的表面的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面并形成具有根据X射线光电子能谱(XPS)测定的，以磷含量与金属含量的比率计，参照最大表面覆盖率的至少70％的植入物表面覆盖率的单层。

Modified implant treatment using phosphonic acid compounds

The present invention relates to a method for treating implants, including the steps of treating the surface of implants with at least one phosphonic acid compound or its medicinal salts, esters or amides under ultrasonic treatment at temperatures ranging from about 50 to about 90 degrees centigrade. This method is very advantageous in that it allows the formation of monolayers of phosphonic acid compounds with a particularly dense surface coverage on the implant surface, which in turn leads to improved implant biocompatibility and improved bone binding. The invention further relates to surface-treated implants available by the method, and in particular provides implants with surfaces made of metals, metal alloys or ceramics, in which phosphonic acid compounds or their pharmaceutical salts, esters or amides bind to the surface of implants and form an implant with phosphorus content and metal content determined by X-ray photoelectron spectroscopy (XPS). Ratio, referring to the maximum surface coverage of at least 70% of the implant surface coverage of the single layer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】采用膦酸化合物的改进的植入物处理
本专利技术涉及一种处理植入物的方法，包括在约50℃至约90℃的温度下，优选在超声处理下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物的表面的步骤。这种方法是非常有利的，因为其允许在植入物的表面上形成膦酸化合物的单层，具有特别致密的表面覆盖，其转而导致改进的植入物生物相容性和改进的骨结合(osseointegration)。本专利技术进一步涉及通过该方法可获得的表面处理的植入物，并且具体而言，其提供了具有由金属、金属合金或陶瓷制成的表面的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面并形成具有由X射线光电子能谱(XPS)测定的，以磷含量与金属含量的比率计的，参照最大表面覆盖率的至少70％的植入物表面覆盖率的单层。
技术介绍
较差的植入物生物相容性和骨结合可能对接受植入物治疗的患者造成严重问题。由于缺乏生物相容性和骨结合所致的植入物松动和失效可能会导致患者的翻修手术和更高的成本。改进生物相容性的一种策略包括使植入物表面尽可能地对周围组织显得自然，由此允许生物流体和分子的自然相互作用。据发现，用膦酸化合物处理植入物会增强植入物的生物相容性和骨结合。具体地，采用膦酸化合物处理植入物表面允许借助于膦酸基的亲水性和其与天然存在的矿物，即羟基磷灰石的相似性，使得植入物表面是高度可润湿的并有利于与生物分子的相互作用，而实现改进的生物相容性(ViorneryCetal.,Langmuir,2002,18,2582-2589；ViorneryCetal.,JBiomedMaterRes,2002,62,149-155；GittensRAetal.,ActaBiomater,2014,10(7),2907-2918)。此外，已经证实用膦酸化合物处理骨锚定的植入物赋予表面骨引导性，从而增强骨结合(vonSalis-SoglioMetal.,JFunctBiomater,2014,5(3),135-157)。在EP-A-1343545和EP-A-1351722中详细描述了用膦酸化合物处理骨内植入物的表面以增强骨结合强度和骨结合的方法。通过这种方法，膦酸化合物形成了牢固结合于植入物表面的分子的单层。这是膦酸分子与金属、金属合金和陶瓷植入物的氧化物表面之间发生的化学反应的结果。在临床前和临床研究中进一步评价了如EP-A-1343545中所教导的用膦酸化合物对植入物的表面处理。具体地，已经证明，在临床前和临床研究两者中，用膦酸化合物对牙科植入物的表面处理在植入物表面上形成单层，改进了骨结合并在植入物周围保持了更好的边缘骨水平(vonSalis-SoglioMetal.,JFunctBiomater,2014,5(3),135-157；EspositoMetal.,EurJOralImplantol,2013,6(3),227-236；KatsoulisJetal.,EurJDentalImplantol,2014,10(2),70-72)。通过实施EP-A-1343545中描述的方法获得这些研究中使用的结合到植入物表面的膦酸化合物的单层。虽然EP-A-1343545和EP-A-1351722中描述的用膦酸化合物对植入物的表面处理获得的临床结果非常令人鼓舞的，但仍然存在对于进一步改进植入物的生物相容性和骨结合的持续需要。EP-A-2769741公开了包含金属基材和二膦酸盐的特异性可植入医疗装置，其中双膦酸盐的两个磷原子共价连接到相同的碳原子上。在这些可植入医疗装置中，双膦酸盐作为单层且作为最外层连续地覆盖金属基材的外表面。然而，该文献完全没有教导或建议在用二膦酸盐处理金属基材表面中使用超声处理，并且其尤其未能提供指向由在该处理步骤中使用超声处理连同升高的温度一起产生的有利效果的任何暗示或建议，如在以下进一步讨论和说明的。WO2014/048555涉及包括陶瓷主体的某些牙科植入物或基牙，其表面覆盖有磷酸盐层。这些植入物或基牙通过用水性磷酸盐缓冲溶液，即含有磷酸的盐的溶液处理植入物或基牙的陶瓷体而制备。然而，该文献中教导的牙科植入物或基牙未使用任何膦酸化合物处理。在该文献中公开的某些工作实施例的特定上下文中，各个植入物使用deconex15PF清洁。这种清洁剂deconex15PF含有氢氧化钾，但不含甲基甘氨酸二乙酸酯(相反于deconex15PF-x)。
技术实现思路
在本专利技术的上下文中，出乎意料的是，发现如果使用膦酸化合物的植入物的表面处理在约50℃至约90℃的升高的温度，具体地约65℃的温度下进行，同时使用超声处理时，可以获得结合到植入物表面的更紧密堆积的膦酸化合物单层。如还在所附实施例中证明的，由此处理的植入物表现出改进的膦酸化合物的表面覆盖，这通过与植入物表面结合的膦酸化合物的量增加反映。结合到植入物表面的膦酸化合物含量越大，会转而导致植入物生物相容性和骨结合改善。在升高的温度下使用膦酸化合物的植入物的表面处理中使用超声处理会导致在植入物表面上形成更加紧密堆积的膦酸化合物单层(具体参见实施例22至24)，而因此允许获得如此处理的植入物的生物相容性和骨结合的进一步改进。值得注意的是，通过本专利技术的方法实现的采用膦酸化合物的植入物表面覆盖的改进与通过膦酸化合物之间的氢键在植入物表面上形成多层膦酸化合物是根本上不同的。如果如EP-A-1343545和EP-A-1351722中描述的先前已知的处理方法中使用高浓度膦酸化合物时，通常会发生的这种多层的膦酸化合物的形成，不会增加直接结合到植入物表面的膦酸化合物的量，并且因为膦酸化合物的附加层易于剥落并因此可能损害骨结合而是不利的。与此相反，本专利技术的表面处理方法即使在高浓度的膦酸化合物下也允许形成紧密堆积的膦酸化合物单层，否则该高浓度的膦酸化合物会导致在先前已知的表面处理方法中使用时不利的膦酸化合物的多层的形成。因此，根据本专利技术处理的植入物具有增强生物相容性和骨结合的特别致密的膦酸化合物单层覆盖的表面，相比先前已知的用膦酸化合物处理的植入物是高度有利的，其具有由较不紧密堆积的膦酸化合物单层覆盖的植入物表面，导致生物相容性和骨结合增强较不明显，或其具有由膦酸化合物的多层覆盖的植入物表面，这在稳定性和骨结合方面是不利的。因此，本专利技术解决了提供用膦酸化合物处理的植入物的问题，该植入物具有改进的生物相容性和骨结合，以及用膦酸化合物处理植入物表面的改进的方法，允许产生具有增强的生物相容性和骨结合的表面处理的植入物。因此，在第一方面中，本专利技术提供了处理植入物的方法，该方法包括以下步骤：-在约50℃至约90℃的温度下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物的表面。在第二方面中，本专利技术提供了生产表面处理的植入物的方法，包括进行本专利技术的第一方面的方法而获得表面处理的植入物。在第三方面中，本专利技术还涉及通过本专利技术第一或第二方面的方法可获得的植入物。此外，在第四方面中，本专利技术涉及具有由金属、金属合金或陶瓷制成的表面的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面，并形成具有根据X射线光电子能谱(XPS)测定的以磷含量与金属含量的比率计的，参照最大表面覆盖率的至少70％的植入物表面覆盖率的单层，其中参照最大表面覆盖率是指通过X射线光电子能谱测定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种处理植入物的方法，所述方法包括以下步骤：‑在约50至约90℃的温度下在超声处理下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理所述植入物的表面。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.12 EP 16155497.71.一种处理植入物的方法，所述方法包括以下步骤：-在约50至约90℃的温度下在超声处理下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理所述植入物的表面。2.根据权利要求1所述的方法，其中，用所述膦酸化合物处理的步骤在超声处理下在约60℃至约70℃的温度下进行。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述方法进一步包括，在用所述膦酸化合物处理的步骤之前，用清洁剂预处理所述植入物的表面的步骤，其中所述清洁剂是碱性无磷酸盐液体浓缩物的0.5％(v/v)至5％(v/v)水溶液，其中所述液体浓缩物具有大于12的pH并包含约5％(w/w)至约15％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐和约1％(w/w)至约5％(w/w)的无机碱，并且其中所述0.5％(v/v)至5％(v/v)水溶液具有等于或大于11的pH。4.根据权利要求3所述的方法，其中，用所述清洁剂预处理的步骤在约50至约90℃的温度下进行。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，用所述清洁剂预处理的步骤在超声处理下进行。6.一种具有由金属、金属合金或陶瓷制成的表面的植入物，其中，膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至所述植入物的所述表面并形成具有通过X射线光电子能谱测定的以磷含量与金属含量的比率计，参照最大表面覆盖率的至少70％的植入物表面覆盖率的单层，其中所述参照最大表面覆盖率是指如果所述植入物首先在65℃的温度下在超声处理下用具有大于12的pH值的碱性无磷酸盐液体清洁浓缩物的2％(v/v)水溶液预处理30min的时间段，随后在65℃的温度下在超声处理下用水冲洗直到冲洗后使用的水具有6.2±0.5的pH，并随后在65℃的温度下在超声处理下用所述膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺的5mM水溶液处理60min的时间段而获得的，通过X射线光电子能谱测定的，以磷含量与金属含量的比率计的表面覆盖率，其中所述液体清洁浓缩物包含5％(w/w)至15％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐和1％(w/w)至5％(w/w)的氢氧化钾并且具有大于12的pH。7.根据权利要求6所述的植入物，其中，所述膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至所述植入物的所述表面并形成具有通过X射线光电子能谱测定的，以磷含量与金属含量的比率计，所述参照最大表面覆盖率的至少约90％的植入物表面覆盖率的单层。8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法或权利要求6或7所述的植入物，其中，所述膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的C1-30烃，其中所述烃可选地被一个或多个独立地选自羟基和卤素的基团取代，并且进一步其中所述烃中包含的一个或多个碳原子可选地各自被独立地选自氮、氧和硫的杂原子代替。9.根据权利要求1至5或8中任一项所述的方法或权利要求6至8中任一项所述的植入物，其中，所述膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的C1-15烃。10.根据权利要求8或9所述的方法或权利要求8或9所述的植入物，其中，所述烃被3至6个膦酸基团取代。11.根据权利要求1至5或8至10中任一项所述的方法或权利要求6至10中任一项所述的植入物，其中，所述膦酸化合物是被3至6个膦酸基团取代的C1-10烷烃。12.根据权利要求1至5或8至11中任一项所述的方法或权利要求6至11中任一项所述的植入物，其中，所述膦酸化合物是被3或4个膦酸基团取代的直链C2-6烷烃。13.根据权利要求1至5或8中任一项所述的方法或权利要求6至8中任一项所述的植入物，其中，所述膦酸化合物选自甲烷膦酸、乙烷膦酸、丙烷-1-膦酸、丙烷-2-膦酸、甲烷-1,1-二膦酸、乙烷-1,1-二膦酸、乙烷-1,2-二膦酸、丙烷-1,1-二膦酸、丙烷-2,2-二膦酸、丙烷-1,2-二膦酸、丙烷-1,3-二膦酸、乙烷-1,1,1-三膦酸、乙烷-1,1,2-三膦酸、丙烷-1,1,1-三膦酸、丙烷-1,1,2-三膦酸、丙烷-1,1,3-三膦酸、丙烷-1,2,2-三膦酸、丙烷-1,2,3-三膦酸、丁烷-1,1,1-三膦酸、丁烷-1,1,2-三膦酸、丁烷-1,1,3-三膦酸、丁烷-1,1,4-三膦酸、丁烷-1,2,2-三膦酸、丁烷-2,2,3-三膦酸、丁烷-1,3,3-三膦酸、丁烷-1,2,3-三膦酸、丁烷-1,2,4-三膦酸、戊烷-1,1,5-三膦酸、戊烷-2,2,5-三膦酸、己烷-1,1,6-三膦酸、己烷-2,2,6-三膦酸、丙烷-1,1,1,2-四膦酸、丙烷-1,1,1,3-四膦酸、丙烷-1,1,2,2-四膦酸、丙烷-1,1,2,3-四膦酸、丙烷-1,1,3,3-四膦酸、丙烷-1,2,2,3-四膦酸、丁烷-1,1,4,4-四膦酸、戊烷-1,1,5,5-四膦酸、己烷-1,1,6,6-四膦酸、庚烷-1,4,4,7-四膦酸、辛烷-1,4,4,8-四膦酸、壬烷-1,5,5,9-四膦酸、戊烷-1,1,3,5,5-五膦酸、戊烷-1,1,2,4,5,5-六膦酸、叔丁基膦酸、2-甲基-丙烷-1,1,1-三膦酸、2-甲基-丙烷-1,1,3-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,3-二膦酸、2-甲基-丙烷-1,1,3,3-四膦酸、2-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸、3-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,1-二膦酸、2-甲基-丁烷-1,1,3-三膦酸、2-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸、3-甲基-丁烷-2,2,4-三膦酸、3-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,3-二膦酸、2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,4-二膦酸、3-甲基-丁烷-1,1,2-三膦酸、2-甲基-丁烷-1,1,4,4-四膦酸、2-甲基-戊烷-1,1,1-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,1-二膦酸、2-甲基-戊烷-1,1,3-三膦酸、2-甲基-戊烷-1,1,4-三膦酸、2-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸、2-甲基-戊烷-1,3,3-三膦酸、4-甲基-戊烷-2,2,5-三膦酸、4-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,3-二膦酸、2-甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨布里纳·布基尼，理查德·库尔诺，比约恩欧韦·阿龙松，佩特·佩基，
申请(专利权)人：纳米桥接分子股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH