聚合纳米颗粒制造技术

本发明专利技术涉及包括药物结合物的聚合纳米颗粒，包括其的药物组合物和通过向需要的患者给药这些聚合纳米颗粒治疗某些疾病的方法。

Polymerized nanoparticles

The present invention relates to polymeric nanoparticles comprising drug conjugates, including their pharmaceutical compositions, and methods of treating certain diseases by administering these polymeric nanoparticles to patients in need.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】聚合纳米颗粒相关申请本申请要求于2015年11月3日递交的美国临时申请号为62/250,137和于2016年7月5日递交的美国临时申请号为62/358,373的优先权，上述申请的全部内容在此通过引用的方式并入本文。
本专利技术涉及纳米
，尤其是利用可生物降解的聚合纳米颗粒进行治疗剂传递的纳米

技术介绍
癌症是最具毁灭性的疾病之一，其包括多种遗传变异和细胞异常。这些复杂性和异质性促进癌细胞侵略性的生长，导致病人出现显著的发病曲线和死亡率(Das,M.etal.(2009)Ligand-basedtargetedtherapyforcancertissue(癌症组织的基于配体的靶向治疗).ExpertOpin.DrugDeliv.6,285–304；Mohanty,C.etal.(2011)Receptormediatedtumortargeting:anemergingapproachforcancertherapy(受体介导的肿瘤靶向：一种癌症治疗的整合疗法).Curr.DrugDeliv.8,45–58).乳腺癌是发病率最高的癌症之一并且是导致妇女死亡的第二主要原因。紫杉醇(“PTX”)是一种在治疗乳腺癌及其他固体肿瘤时广泛使用的化疗药物(HolmesF.,etal.PhaseIItrialoftaxol,anactivedruginthetreatmentofmetastaticbreastcancer.(紫杉酚的第二阶段试验，一种治疗转移性乳腺癌的活性药物)J.Natl.CancerInst.1991,83(24):1797–1805；BrownT.,etal.AphaseItrialoftaxolgivenbya6-hourintravenousinfusion(6小时腹腔注射后紫衫酚的第一阶段试验).J.Clin.Oncol.1991,9(7):1261–1267；McGuireW.,etal.:Taxol:auniqueantineoplasticagentwithsignificantactivityinadvancedovarianepithelialneoplasms(紫杉酚：对晚期卵巢上皮性肿瘤具有显著活性的抗肿瘤剂).Ann.Intern.Med.1989,111(4):273–279).当与组装的微观蛋白结合时抑制微管蛋白扩散，将微管蛋白锁定在聚合状态(JordanM.,KamathK.:Howdomicrotubule-targeteddrugswork？Anoverview(综述：靶向微管蛋白的药物如何工作？).Curr.CancerDrugTargets2007,7(8):730–742)导致细胞周期停止(FuchsD.,JohnsonR.:Cytologicevidencethattaxol,anantineoplasticagentfromTaxusbrevifolia,actsasamitoticspindlepoison.(来自短叶紫杉的抗肿瘤剂紫杉酚可以毒死有丝分裂纺锤体的细胞学证据)CancerTreat..Rep.1978,62(8):1219–1222；SchiffP.,HorwitzSB:Taxolstabilizesmicrotubulesinmousefibroblastcells.(在老鼠纤维母细胞中紫杉酚能够使微管蛋白稳定)Proc.Natl.Acad.Sci.USA1980,77(3):1561–1565；SchiffP.,HorwitzS.:Taxolassemblestubulinintheabsenceofexogenousguanosine5′-triphosphateormicrotubule-associatedproteins(在没有外源鸟嘌呤核苷5′-三磷酸盐或者微管相关蛋白质的情况下紫杉酚组装微管蛋白).Biochemistry1981,20(11):3247–3252；SchiffP.,etal.:Promotionofmicrotubuleassemblyinvitrobytaxol.(紫杉酚体外促进微管蛋白的组装)Nature1979,277(5698):665–667).紫杉醇还抑制抗凋亡蛋白质BCL-2，从而诱导癌细胞凋亡(HaldarS.,etal.:InactivationofBCL-2byphosphorylation.(磷酸化作用导致的BCL-2失活)Proc.Natl.Acad.Sci.USA1995,92(10):4507–4511).紫杉醇是一种非常有效的抗肿瘤剂，但是他的使用剂量很大并且需要重复治疗，这会产生很高的细胞毒性和耐药性，限制病人长期使用(BrownT.,etal.J.Clin.Oncol.1991,9(7):1261–1267；WiernikP.,etal.:PhaseIclinicalandpharmacokineticstudyoftaxol.(紫杉酚的第一阶段临床和药代动力学研究)CancerRes1987,47(9):2486–2493；WiernikP.,etal.:PhaseItrialoftaxolgivenasa24-hourinfusionevery21days:responsesobservedinmetastaticmelanoma.(每隔21天进行24小时输液后的紫杉酚第一阶段试验：在转移性黑素瘤中观察到的反应)J.Clin.Oncol.1987,5(8):1232–1239).紫杉醇(PTX)最初为了治疗乳腺癌而被研发，研发成一种基于溶剂的制剂，由聚氧乙烯蓖麻油组成，聚氧乙烯蓖麻油在临床上与严重的过敏性反应有关。Nab-紫杉醇(Abraxane)是第二代制剂，其中紫杉醇(PTX)被封装在无溶剂的白蛋白纳米颗粒中(YardleyDA,etal.(2013)RandomizedphaseII,double-blind,placebo-controlledstudyofexemestanewithorwithoutentinostatinpostmenopausalwomenwithlocallyrecurrentormetastaticestrogenreceptor-positivebreastcancerprogressingontreatmentwithanonsteroidalaromataseinhibitor.(在患有局部循环性或者转移性雌激素受体-阳性乳腺癌的绝经后妇女中进行的依西美坦(与entinostat同用或者不同用)随机第二阶段、双盲、安慰剂参照实验研究，与一种非类固醇芳香酶抑制剂一起进行治疗)J.ClinOncol31(17):2128-2135).Nab-紫杉醇可以比紫杉醇(PTX)更高的剂量给药，并且部分的解决过敏性反应(IbrahimNK,etal.(2005)MulticenterphaseIItrialofABI-007,analbumin-boundpaclitaxel,inwomenwithmetastaticbreastcancer.(在患有转移性乳腺癌的妇女中进行的ABI-007(一种白蛋白结合的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包括a)聚合纳米颗粒，包括聚(乳酸)‑聚(乙二醇)‑聚(丙二醇)‑聚(乙二醇)(PLA‑PEG‑PPG‑PEG)四嵌段共聚物；b)一个或者一个以上化疗剂或者抗癌症靶向试剂；和c)一种肽，包括NuBCP‑9(SEQ ID NO:1)或者一种肽，包括MUC1(SEQ ID NO:2)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.03 US 62/250,137;2016.07.05 US 62/358,3731.一种组合物，包括a)聚合纳米颗粒，包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物；b)一个或者一个以上化疗剂或者抗癌症靶向试剂；和c)一种肽，包括NuBCP-9(SEQIDNO:1)或者一种肽，包括MUC1(SEQIDNO:2)。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括一种肽，所述肽包括NuBCP-9(SEQIDNo：1)。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括一种肽，所述肽包括MUC1(SEQIDNo：2)。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，PLA的分子量在大约2,000和大约80,000道尔顿之间。5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物由PEG-PPG-PEG三嵌段共聚物和PLA化学共轭组成，并且其中，所述PEG-PPG-PEG三嵌段共聚物可以具有不同的分子量。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合纳米颗粒装载：a)化疗剂或者靶向抗癌症试剂；和b)一种肽，包括NuBCP-9(SEQIDNO:1)或者一种肽，包括MUC1(SEQIDNO:2)。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述聚合纳米颗粒装载：a)化疗剂或者靶向抗癌症试剂；和b)一种肽，包括NuBCP-9(SEQIDNO:1)。8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述聚合纳米颗粒装载：a)化疗剂或者靶向抗癌症试剂；和b)一种肽，包括MUC1(SEQIDNO:2)。9.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化疗剂是紫杉醇。10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述聚合纳米颗粒装载有紫杉醇和一种肽，所述肽包括NuBCP-9(SEQIDNO:1)，装载比例大约为9:1，8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8或者1:9。11.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化疗剂是吉西他滨。12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述聚合纳米颗粒装载有吉西他滨和一种肽，所述肽包括NuBCP-11(SEQIDNO:1)，装载比例大约为11:1，8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8或者1:11。13.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述化疗剂或者靶向抗癌症剂选自由阿霉素、道诺红菌素、地西他滨、依立替康、SN-38、阿糖胞苷、多昔紫彬、雷公藤内酯、格尔德霉素、17-AAG、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、卡铂、泰索帝(taxotere)、氨甲蝶呤，和硼替佐米所组成的组中。14.一种药物组合物，包括a)聚合纳米颗粒，包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物；b)一个或者一个以上治疗剂；和所述药物组合物用于治疗选自由癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、新陈代谢功能紊乱、发育异常、心血管疾病、肝病、肠病、传染性疾病、内分泌病和神经系统紊乱所组成的组中的疾病。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括一种肽，所述肽包括NuBCP-9(SEQIDNo：14)。16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括一种肽，所述肽包括MUC1(SEQIDNo：2)。17.根据权利要求1到16中任意一项所述的组合物，其中，所述聚合纳米颗粒基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物组成。18.根据权利要求1-17中任意一项所述的组合物，其中，所述聚合纳米颗粒进一步包括附着在所述聚合纳米颗粒外部的靶向部分，并且其中，所述靶向部分是一种抗体、肽或者适体。19.一种聚合纳米颗粒，所述聚合纳米颗粒基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物组成，其中，所述聚合纳米颗粒装载有紫杉醇和一种肽，所述肽包括NuBCP-9(SEQIDNO:1)。20.一种聚合纳米颗粒，所述聚合纳米颗粒基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·哈班达，H·思恩赫，D·库伯塔，
申请(专利权)人：纳米珀特伊根公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB